药品国际注册ANDA申报要求与实战分析徐坚2010-12-21恒瑞的两大战略目标创新国际化药品欧美注册原料的注册：（1）美国DMF或（2）欧洲EDMF、COS（CEP）制剂（成品药）的注册：（1）NDA即505(b)(1)：即全新药申请（2）ANDA(即505j)：仿制药申请（3）505(b)(2)：介于上述两者之间ThreetypesofNDAsFDA新药申请的主要类型包括：FullNDA:505(b)(1):“Anapplicationthatcontainsfullreportsofinvestigationsofsafetyandeffectiveness”.ANDA(AnabbreviatedNDA):505(j):“Anapplicationforaproposeddrugthatisidenticaltoareferencelisteddrugandmustdemonstrateitsbioequivalence”.HybridofthefullNDAandanANDA:505(b)(2):Anapplicationforaproposeddrugwithalimitedchangetoapreviouslyapprovedproduct”.ANDA申请（505j）ANDA：AbbreviatedNewDrugApplication（简略新药申请）：即仿制药申请，针对成品药，相关法规505(j)(see21CFR314.101)“简略新药申请”：一般不需要提供临床前和临床数据（即免毒理和临床）来证明其安全性和有效性作为替代，申报者必须合理证明其产品与原研药相比是生物等效的，包括详细的溶出度或释放度比较以及BE研究（24至36个健康志愿受试者），如果饱腹空腹均可服用，则要两两交叉（four-periodsingledosecrossoverdesignstudy，bothproductsfedandfasted）ANDA申请（505j）相对于创新药而言，开发时间短，但竞争激励，利润也相对较少在中国，有利于政府招标获FDA批准后，该仿制药就会被加入《已批准药品名录》（OrangeBook）中，该公司就可以生产和销售这种药物了欧盟类似，具体要求上有些差异全球有很多非常成功的仿制药公司：Teva、Apotex、SunPharm.Co.Ltd.,Ranbaxy、Dr.Reddy’s等仿制药的市场份额美国仿制药约占整个处方药的一半左右仿制药的价格约为品牌药的20%~50%之间仿制药销售总额约占整个处方药的10%左右为了减少医疗开支，美国政府是支持仿制药开发的，制订了很多相关政策、法规，如Hatch-WaxmanAct（药品价格竞争和专利期修正案，1984年通过）（规定仿制药可免安全性和有效性研究-简化申请，并且可在品牌药专利到期前开始研究-Bolar修正条款）在1984年以后，仿制药产业得以快速发展DMF和ANDA之间的关系制剂是真正意义上的药品有效性、安全性和稳定性是优良制剂的基本要求有效、速效、长效是优良制剂的更高要求药品质量与生产场地、原辅料、包材等密切相关申报DMF的目的是确保生产场地、原辅料和包材等符合要求，以确保药品质量。申报批需要使用具有DMF的物料在研发开始阶段可以不使用具有DMF的原辅料申报批（ANDA批）一般需要使用具有DMF的原辅包材（如注射剂的西林瓶、胶塞和口服固体制剂的塑料瓶、铝塑包装等），这样不会延误药品审评假如申报批使用的原辅包材需要但尚无DMF，则DMF应在药品申请前递交，以免延误制剂的审评。仿制药研发基本要求仿制药必须与RLD（ReferenceListedDrug）化学相同（活性成分相同、剂型相同、规格相同）、用法相同（给药途径和适应症相同）和生物等效批间质量稳定在cGMP标准下生产仿制药：对于注射剂，因为无需做BE研究，所以处方必须与RLD一致，只能在pH调节剂、抗氧剂和防腐剂的量上可以与RLD有差别，但要justify。对于口服固体制剂，处方工艺可以与RLD不相同（辅料种类、用量和片重等可以与RLD不一致），但BE研究要等效仿制药研发基本要求仿制药在包装、颜色、形状、味道等方面与RLD可以不一致，在不涉及专利的情况下也可以一致如果品牌药片剂有刻痕（“-”或“+”），FDA要求仿制药也要有刻痕，如果品牌药先有刻痕，后又取消，仿制药可以保留或取消刻痕。如果品牌药从无刻痕改变为有刻痕，仿制药也一定要增加刻痕。仿制药研发基本要求RLD由FDA指定，在FDA网站上可以查到当固体制剂有多个规格时，处方应尽可能采用等比放大的方式，对于特别小规格的制剂，也可以采用等片重的方式，目的是申请某些规格（通常是小规格）的BE研究豁免RLD（ReferenceListedDrug）仿制药申请必须采用FDA指定的参照药品进行对比实验注射剂：配方比较口...
