第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药VIP免费

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics作用使发热的体温恢复正常消除疼痛，钝痛作用机制--花生四烯酸环氧酶抑制剂作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成→解热抑制外周组织前列腺素的生物合成→镇痛（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）酶环氧酶异构酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素内过氧化物PG类是作用最强的致热物质致痛物质H+，OH-，K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素神经末梢，导致疼痛致炎物质解热、镇痛、消炎区别作用机制作用机制耐受性耐受性成瘾性成瘾性用途用途镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体严重严重锐痛锐痛局麻药局麻药抑制神经传导抑制神经传导无无手术前手术前解热镇痛药解热镇痛药抑制前列腺素抑制前列腺素的生物合成的生物合成无无钝痛钝痛分类水杨酸类：阿司匹林苯胺类：扑热息痛吡唑酮类：安乃近一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水杨酸2-(Acetyloxy)benzoicacid合成无水操作反应终点控制：Fe3+水杨酸、酚COOHOH主要杂质及检查游离水杨酸、酚类、酯类紫堇色OH酯类OHCOOHOHCOOOHOHCH3COOHOCOCH3OHCOOHOCOCH3COOOCOCH3Na2CO3不溶副反应产生的杂质---乙酰水杨酸酐COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，限量控制在0.003%以下。性质水解性↑↑阿司匹林在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。“邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应酸性，可作为酰化试剂COOHOHCOOHOCOCH3CH3COOHO醌类（有色）颗粒、温度、湿度、pH片剂润滑剂是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。作用机制临床应用具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。缺点：胃肠道刺激游离-COOH，酸性，PG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成受阻结构改造COO-OCOCH3COO-OCOCH3.H3N+CH(CH2)4N+H32AlOHCOO-OCOCH3COONHCOCH3OHOOCOOH掩蔽-COOH,方法：成盐成酰胺成酯5位加氟代苯FFOHOHO拼合原理(combinationprinciples)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。OCOCH3COONHCOCH3水杨酸衍生物，表6-1二、苯胺类乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。CH3NHO合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国...