无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制目的•评价无菌药品生产中最基本的GMP要求•评价与无菌药品生产相关的活动及空气级别•评价不同类型的灭菌方法•评价在无菌药品生产中质量保证的有关内容•分析当前国内在无菌药品控制方面普遍存在的问题•本PPT仅介绍当前国际GMP对无菌药品生产的最基本要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制主要内容•无菌药品基本的GMP要求•无菌药品公用设施及验证•工艺过程要求及验证•环境控制•人员卫生及设施•洁净区管制•消毒灭菌方法及验证•质量控制方法无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制无菌药品的类型•最终灭菌–制备、分装和灭菌•过滤除菌•无菌制备无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制无菌药品的GMP要求•比普通的合成反应有额外的要求•降低污染方面有特殊的要求–微生物–颗粒物质–热原（内毒素）无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制总的要求•洁净区内进行生产•进口应有气锁–人员–物品•不同操作应有分离的区域–组分的制备–产品的制备–分装等•洁净度水平•过滤的空气无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制总的要求(续)•空气级别（A,B,C,D）•层流:–空气速度(垂直流／水平层流)–换气次数–空气取样•与标准的符合性•工作状态和环境•屏蔽技术和自动化技术无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制无菌制备•最终灭菌–制备:•GradeC:制后进行过滤或灭菌•GradeD:密闭的容器•GradeA:注射剂的分装(GradeCenvironment)•GradeC:药膏，悬浮剂的分装etc无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制不同区域洁净级别表示方法ComparisonofdifferentclassificationsystemsWHOcGMPUSCustomaryUS209EISO/TC209EECAnnexIGMPAM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM5.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制名词解释•静态条件（atrest)：完整足够的设施、设备已经安装完毕，但没有操作人员在现场，现场环境测试人员通常不应超过2人•动态条件（inoperation)：洁净区处于规定好的操作状态下，有一定数量的人员和操作活动。•每一个洁净区应定义他的静态和动态状况无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制空气级别（FDA）洁净区级别ISO>0.5微米粒子/m3浮游菌行动标准（cfu/m3)沉降菌行动标准（4h,90mm,cfu/m3)10053,5201b1b1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制注释•所有的微生物标准可以根据需要进行调整•a:所有的级别是根据在动态条件下测定的结果进行计算的•b:从百级区取样通常不应有微生物检出无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制空气级别（欧盟）静态(b)操作状态下（b)Grade最多允许的尘埃粒子数（a)0.5微米(d)5微米0.5微米(d)5微米A3,5001(e)35001(e)B(c)35001(e)3500002000C©3500002000350000020000D©350000020000未定义(f)未定义(f)无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制注释•a:粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。•b:静态条件应在自净15-20分钟进行测试才有效。当有大量粉尘产生时动态条件下超过标准是可以接受的。•C:为了达到A、B、C空气级别，根据房间的大小及房间内设备和人员的数量保证相关的换气次数是必要的，空气系统应经过适当的终端过滤（HEPA）进行处理•d:设定的静态和动态标准是和EN/ISO14644-4相关的•e:这些区域希望大于0。5微米的粒子完全不存在，考虑到统计的原因，设定为1个/立方米。进行洁净区验证时应达到规定的标准。无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制洁净级别定义（WHO）Gradeatrestinoperationmaximumpermittednumberofparticles/m3equaltoorabove0.5µm5µm0.5µm5µA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000notdefinednotdefined无菌药品制造过程控制无菌药品制造过程控制最终灭菌药品的生产ProducttypePreparationofsolutionFill...
