PDE5抑制剂药理特性分析VIP免费

PDE5抑制剂药理特性分析CIA-3-20120801-250内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性PDE概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.EarlW.Sutherland,Jr.1915.11.19–1974.3.9美国药理及生化学家在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度PDE的生物作用细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节PDE参与调节细胞内cGMP的水平cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂cGMP的水解是由PDE催化完成的抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高HaoShunzu,elThechemistryoflive2000,20(1)5-7cGMPPDEs家族的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.种类组织分布抑制剂PDE1心,脑,肺长春西汀PDE2脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力农，米力农PDE4脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌咯利普兰PDE5哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE他达拉非，西地那非，伐地那非PDE6视网膜（视杆,视椎细胞）PDE7骨骼肌,T淋巴细胞PDE8睾丸，卵巢，胃肠道PDE9脑组织，小肠，脾PDE10脑，睾丸,甲状腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺PDE抑制剂的分型CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.非选择性PDE抑制剂：咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱选择性PDE抑制剂：PDE1抑制剂：长春西汀PDE3抑制剂：氨力农,米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，吡拉米司特，木犀草素，屈他维林罗氟司特PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性PDE-5抑制剂的作用机制cGMP特异性蛋白激酶内皮细胞鸟苷酸环化酶GTPcGMPK+Ca2+降低Ca2+平滑肌细胞松弛阴茎勃起一氧化氮平滑肌细胞5'GMPPDE5海绵体神经性刺激PDE5抑制剂FazioL,BrockG.CMAJ.2004;170(9):1429-37.NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖RobertF.Furchgott1916.6.4–2009.5.19纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgott将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)LouisIgnarro1941.5.31–加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NOFeridMurad1936.9.14–乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子CulleyC.Carson.Phosphodiesterasetype5inhibitorsforerectiledysfunction.BJUINTERNATIONAL.2005,96,257–280.首个PDE5抑制剂西地那非的诞生80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路-阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管1989年5月合成UK-92,480(西地那非)1992年提出NO和cGMP介导勃起（IgnarroetalNEJM）.开始对ED进行初步研究1993年，心绞痛研发计划终止1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准目前临床使用的PDE5抑制剂西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市伐地那非(艾力达-拜耳)2003.8美国上市，2004.11中国上市他达拉非(希爱力-礼来)2003.11美国上市，2005.4中国上市内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性三种PDE5抑制剂的分子结构他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较P.J.WRIGHT.IntJClinPract,August2006,60,8,967–975视网膜西地那非伐地那非他达拉非PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地那非和伐地那非对PDE...