肾素、前肾素及其受体以及直接肾素抑制剂VIP免费

·446·主堡直整盘查垫!Q生!月箍塑鲞筮』翅璺堕!』!!塑婴丛鲤：丛盟垫!Q，!丛：塑：№：!．继续教育园地．肾素专题系列讲座．肾素、前肾素及其受体以及直接肾素抑制剂林善锬肾素-血管紧张素系统(RAS)已被发现多年，对其功能的传统认识是维持血压、保持体液特别是钠盐平衡。近年研究证实还有许多血流动力学以外的作用，并发现RAS除传统成分以外，还包括其他一些重要成分，例如血管紧张素转化酶(ACE)2及其产物血管紧张素(AIIg)1-7与受体、前肾素(prorenin)、前肾素／肾素受体(PRR)等。Ang1I除由ACE作用后产生外，还可以通过另一些酶(例如糜蛋白酶、组织蛋白酶等)直接将AngI或血管紧张素原转化为AngII。临床上根据RAS过度兴奋参与了许多重要疾病的病理生理过程，开发出多种可以干预RAS的药物来减少或阻断AngII生成或作用¨⋯。主要集中在抑制ACE(统称为ACE抑制剂，ACEI)和阻断An91I与其1型受体(ATIR)作用(统称血管紧张素受体拮抗剂，ARB)两大类；但是大量l临床试验分析发现，它们的主要效果仍然由降压作用而致。这些事实促使人们重新思考为什么ACEI／ARB不能够达到满意结果?RAS的概念是否还有欠缺?2002年PRR的发现以及直接抑制肾素的药物阿利吉仑(aliskiren)的成功合成，为进一步回答上述疑问找到部分答案。1．肾素：肾素由入球小动脉上的颗粒细胞所合成。血管紧张素原是肾素作用的惟一底物。肾素分子结构由同源性的两叶所组成，肾素催化Ang的特殊部位即在此两叶交界的小脊(cleft)处。下列4个因素是刺激肾素分泌的关键：(1)入球小动脉压力变化(压力降低)；(2)交感神经兴奋[通过在肾小球球旁器(JGA)上的13。受体]；(3)流经肾小管致密斑上的钠离子浓度下降时；(4)AngH对JGA上ATlR刺激的负反馈¨]。肾素是RAS中Ang1I生成的起始也是限速步骤，阻断肾素是阻断RAS最理想的选择。然而多年来合成肾素的努力不尽成功，因此ACEI／ARB实际上是临床阻断RAS的最重要药物应用。但是多年临床实践早已发现除ACEI副作用(咳嗽等)以外，它们效果不够满意的原因至少有：(1)相当一部分AngII(特别在肾脏)是由非ACE通路生成，因此不能为ACEI所阻断；(2)ACEI或ARB通过干扰RAS或阻断AngH与其受体结合而导致的负反馈作用，都造成肾素或前肾素大量增加，从而肾素水平及肾素活力明显增加，它们可以通过AngH生成和非Ang生成途径导致病理后果(后述)；(3)ACEI(可能有血钾上升)和ARB(通过过高的血AngⅡ水平)引起醛固酮水平快速上升，后者已证明对DOI：10．3760／ema．j．issn．0578—1426．2010．05．027作者单位：200040上海，复旦大学华山医院肾脏病科Entail：shanyan—．1in@hotmail．cam诸多心肾病变发生有关；(4)ARB阻断后，高AnglI刺激AngIl2型受体(AT2R)可以造成一些致病信号蛋白表达合成[如NF-KB和单核细胞趋化蛋白质1(MCP．1)等]，抵消了部分作用。多年来人们曾试图通过ACEI与ARB合用来抵消上述不良作用，但临床实践证实并未取得满意效果，除合用后所致的高钾、肾脏血流动力学异常等外，人们注意到ACEI／ARB并不能完全对RAS阻断可能是原因之一。2．前肾素：前肾素是肾素的前体，可以在血中检出，其浓度较肾素浓度高5—10倍旧⋯。传统观念认为，血中的前肾素不具有生物活力。除肾脏以外，肾上腺、睾丸、卵巢也产生前肾素。另外，除血液中可以检查出前肾素以外，羊水、胎盘等也可检出。20世纪80年代中期有人发现双肾切除以后血中前肾素并不完全消失，提示除肾脏以外，其他来源也有可能。同时，在糖尿病患者中血前肾素水平特别高，而血肾素却不一定高；在合并视网膜病变患者眼前房液中，前肾素水平可较常人高100倍以上。除糖尿病以外，妊娠妇女血中前肾素水平也很高。随后有人观察到，糖尿病一些并发症如蛋白尿的多少、视网膜病变严重度等与前肾素水平有关，而与肾素水平却无关。鉴于这些发现，人们开始怀疑前肾素可能有独立的作用，除特殊(肾)组织合成肾素以外，可能在其他组织也合成前肾素并分泌到血，后者可能通过特殊机制起到特殊病理作用。对前肾素最令人信服的研究来源于V6niant等b1的实验，他们在构建一种仅在肝脏表达前肾素的小鼠中观察到：其血中前。肾素水平比正常小鼠高400倍，但是血中Ang水平正常，...