慢性阻塞性肺疾病的易感基因杨文昊1,2�,周爱莲2�(1.广东医学院,广东湛江524000;2.深圳市第五人民医院呼吸内科,广东深圳518000)中图分类号:R563.3文献标识码:A文章编号:1006�2084(2010)23�3568�03摘要:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的疾病,这种气流限制不完全可逆,呈进行性发展。COPD是一种多基因遗传的慢性疾病,是在易感基因基础上,各种外部因素相互作用的结果,现在除个别基因已明确外,大多数基因尚未定论。除了炎性机制外,目前认为还有其他两条途径对COPD的发生发展具有重要作用,即肺内氧化/抗氧化失衡和蛋白酶/抗蛋白酶失衡,通过探讨基因多态性与慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性的关系,寻找COPD的易感基因,为COPD高危人群的筛选、早期预防和治疗提供理论依据。关键词:慢性阻塞性肺疾病;易感性基因;基因多态性PredisposingGenesinChronicObstructivePulmonaryDiseaseYANGWen�hao,ZHOUAi�lian.(1.GuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524000,China;2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFifthsPeople!sHospitalofShenzhen,Shenzhen518000,China)Abstract:Chronicobstructivepulmonarydisease(COPD)isadiseasecharacterizedbyairflowlimitationthatisnotfullyreversible.Theairflowlimitationisusuallyprogressive.IthasbeenidentifiedthatCOPDre�presentsacomplexdiseasewithcontributionsfrommultiplegenesandenvironmentalriskfactors.However,onlyafewofgeneticriskfactorsofCOPDareestablished.OthergeneticriskfactorsofCOPDareuncer�tained.Besidesinflammatorymechanism,italsohasothertwomechanisms:outofbalancebetweenoxidizingandanti�oxidizingandoutofbalancebetweenproteaseandanti�proteasewhichdoeffortonthehappeningofCOPD.ThisarticlediscussedwhichpolymorphismsingenehaverelationsonindividualsusceptibilitytothedevelopmentofCOPD,andprovidetheoreticalbasisforselectingthehighdangerouspopulationtopreventearlierandreducetheincidenceofCOPD.Keywords:Chronicobstructivepulmonarydisease;Susceptiblegene;Genepolymorphism慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmona�rydiseases,COPD)是具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,气流阻塞进行性发展,但部分有可逆性,可伴有呼吸道的高反应性。吸烟是COPD的主要危险因素,与呼吸道阻塞有明确的关系。但仅有15%的慢性重度吸烟者发展成为有症状的COPD患者[1]。另外,部分患者在儿童时期就发展成气流阻塞,COPD的发生有家族聚集现象等[2]。所有这些都表明,在COPD的发病中遗传因素起着重要的作用。这种遗传并不是单一基因作用,而是多个基因相互作用的结果。COPD的发病机制虽然尚未完全阐明,但炎症学说、蛋白酶/抗蛋白酶失衡学说、氧化/抗氧化失衡学说已被广泛接受。1与蛋白酶�抗蛋白酶失衡有关的基因1.1�1�AT基因�1�AT基因是首先发现也是目前是惟一被肯定的COPD相关基因。�1抗胰蛋白酶是由肝细胞和肺泡巨噬细胞分泌合成的急性反应蛋白,是丝氨酸蛋白酶的抑制因子。该酶的主要作用为抑制中性粒细胞弹力蛋白酶活性。在�1�AT基因变异的个体中,一部分�1�AT被固定在肝细胞的胞质网里,导致血浆�1抗蛋白酶低浓度,由于不能有效保护肺组织免受中性粒细胞弹力蛋白酶的破坏而加速了肺功能的下降。通常与�1�AT等位基因Z有关系。但是,这种纯合子在人群中所占比例极低。许多研究在寻找COPD与杂合子基因型的关系。�1�AT基因有正常MM型及异常PIMS/PIMZ/PISS/PISZ/PIZZ,杂合子MS人群�1�AT水平约为正常的80%;而MZ杂合子人群�1�AT水平约为正常的60%;SZ杂合子人群极少见,其�1�AT水平约为正常的40%。ZZ纯和子其�1�AT水平约为正常的20%。deSerres等[3]研究发现,PIMS杂合体与COPD无关,PIMZ/PIZZ/PISZ与COPD有关,但不是所有的PIZZ都发展成COPD[4]。Demeo等[5]考虑调节基因可能在AAT缺陷者发病中起重要作用,研究显示,AAT可增加白细胞介素(interleukin,IL)10从单核细胞释放,限制由内毒素介导的肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)的释放[6],IL�10启动子区域基因多态性(rs180087...
