药物不良反应杂志2004年第6期ADRJ2004，，vo．6401药源性血液病(4)Drug—inducedhematologicaldisorders(4)常瑛(首都医科大学附属北京友谊医院，北京100050)中图分类号：R552文献标识码：C文章编号：1008—5734(2004)6—0401—05药源性巨幼细胞性贫血(DMA)凡能直接或间接影响细胞DNA合成酶系统的药物，均有可能引起红细胞巨幼变：由于细胞DNA复制障碍，细胞核不能正常发育成熟，核分裂受阻，造成核发育晚于胞浆。此种异常不但影响红细胞，也影响粒细胞、巨核细胞及一切更新型细胞，包括消化道黏膜上皮细胞。巨幼细胞性贫血患者的骨髓增生明显活跃，幼稚细胞红系巨幼变，粒系巨型变，巨核细胞核分叶过多；外周血全血细胞减少，贫血为大细胞高色素性，中性粒细胞核分叶过多；常伴有消化道症状及黄疸。巨幼细胞性贫血主要病因有：叶酸缺乏、维生素B-缺乏、药物性、酶缺陷等。1DMA的发病机理1．1缺乏维生素B。2、叶酸的DMA在DNA胸腺嘧啶的合成中，须叶酸还原辅酶一5，l0一亚甲基四氢叶酸。而后者的合成中，维生素B-、叶酸和吡哆辛均有相互作用，其中任何一种缺乏，均可引起细胞DNA合成障碍。药物可影响叶酸、维生素B。的吸收或使其利用障碍。引起叶酸缺乏的药物，如抗癫痫药、苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮、柳氮磺吡啶、乙胺嘧啶、氨苯蝶啶、甲氧苄啶、联脒化物、异烟肼、环丝氨酸、格鲁米特、口服避孕药、乙醇等。引起维生素Bt缺乏的药物有新霉素、二甲双胍、苯乙双胍、秋水仙硷、对氨水杨酸、麻醉药氧化亚氮等。以上药物引起的巨幼细胞性贫血，用叶酸、维生素B。治疗有效。1．2细胞毒药物引起的巨幼细胞性贫血此类患者血中的叶酸、维生素B含量正常，用其治疗无效，只有停用诱发剂后方可缓慢恢复。细胞毒药物并不直接破坏叶酸、维生素B。，而是·专题讲座·通过对叶酸、嘧啶、嘌呤的拮抗作用，抑制细胞DNA合成，导致巨幼细胞性贫血。如某些抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗病毒药可干扰核苷酸的生物合成及其间的生物转变，从而影响细胞DNA的合成。与胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有关的步骤及其药物抑制的关系见图l。1．2．1叶酸拮抗剂以甲氨蝶呤(MTX)为代表，白消安亦属此类。其化学结构与叶酸相似，能和叶酸还原酶结合，阻止叶酸还原成四氢叶酸，使一碳基团的转移受阻，不能进一步合成嘌呤类核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸，而此二者都是组成DNA所必须的。1．2．2嘌呤拮抗剂以6一巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤(TG)为代表。6-MP的结构与次黄嘌呤相似。在细胞DNA和RNA的合成过程中，嘌呤前体需在四氢叶酸辅酶的参与下合成肌苷酸，进一步转变为腺苷酸和鸟苷酸并参与核酸合成。6-MP阻止前体形成肌苷酸及肌苷酸的转变，从而抑制细胞分裂增殖。1．2．3嘧啶拮抗剂嘧啶拮抗剂阿糖胞苷的化学结构与胞嘧啶核苷相似，通过抑制细胞DNA聚合酶的活性、抑制二磷酸胞苷(CDP)还原为脱氧CDP以及使细胞DNA变性等环节，影响核酸代谢。环胞苷的代谢产物为阿糖胞苷。羟基脲则阻滞胞嘧啶酸还原为脱氧胞嘧啶酸，从而抑制DNA的合成。2可引起细胞巨幼变的药物(表1)3临床症状贫血为大细胞高色素性，进展缓慢。头晕、乏力，皮肤黏膜苍白，活动时心悸气短。典型者有鲜牛肉舌(舌炎，舌面舌体呈鲜红色)，镜面舌维普资讯http://www.cqvip.com——402-药物不良反应杂志2004年第6期ADRJ2004．No．6(舌乳头萎缩而光滑)，舌面或边缘可有浅溃疡。胃肠道黏膜萎缩，导致恶心、腹胀、腹泻、消化不良，并有间接胆红素增高。VitB缺乏的病人可因丙酸分解代谢产物积聚产生神经后索、侧索的病变，导致感觉障碍等神经症状。4治疗立即停用致病药物，辅以相应的叶酸或甲酰四氢叶酸钙、VitB治疗。与圭警磊骤I蓁番荽I一叶酸分解煅对其产生删的药物II一酬懈图1与胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)生物合成有关的步骤及其药物抑制的关系维普资讯http://www.cqvip.com药物不良反应杂志2004年第6期ADRJ2004，No．6—403一药源性铁粒幼红细胞性贫血(DSA)铁粒幼红细胞性贫血(SA)是由于各种不同原因导致血红素合成障碍，铁利用不良并伴有红细胞无效性生成的一种小细胞低色素性贫血。其共同特点为骨髓内铁粒幼红细胞增多并出现环形铁粒幼红细胞，血清铁增高，细胞外...
