项目名称：组织干细胞在器官衰老与再生中的作用及调控机制研究首席科学家：张雁云中国科学院上海生命科学研究院起止年限：2010.9至2015.9依托部门：中国科学院上海市科委1二、预期目标总体目标以揭示组织干细胞在器官衰老和再生中的本质作用，发展精准调控组织干细胞的新策略，实现延缓衰老和防治衰老相关性疾病为最终目标。针对衰老与再生的核心科学问题及社会迫切需求，本着“从国情出发，着重解决符合重大健康需求的关键问题，瞄准国际基础理论前沿”的原则，立足于中国科学院干细胞生物学重点实验室、同济大学干细胞研究中心、北京大学干细胞研究中心及组建的干细胞研究网络，并在我们研究已获得重要成果的基础上，利用已形成的研究体系和特色技术平台，进一步研究组织干细胞在器官衰老与再生中的作用与调控机制。采用自然衰老、快速老化（SAMP）系列模式动物以及辐射致急性衰老等模式动物，针对肝脏和神经为代表的细胞更替能力不同的组织器官，研究其组织干细胞在衰老和再生中的变化、活化启动和分化转归、调控关键制动点，多视角分析组织干细胞在器官衰老和再生中的作用及调控机制。以期揭示组织干细胞在器官衰老和再生中变化的特征，建立分子指纹图谱，阐明组织干细胞维持自我更新、多潜能分化和衰老/再生平衡的分子机制，确定调控其活化、分化的关键因子及其遗传和表观遗传调控机制，提供组织干细胞调控的网络模型，发现组织干细胞影响器官衰老和再生的作用规律。并通过建立组织干细胞调控的特异性靶向干预体系，形成抗衰老和促进再生修复的新策略。籍此，为组织干细胞安全有效地应用于延缓衰老、防治衰老相关性疾病，提供重要理论基础和技术支撑。此外，本项目的实施将进一步加强国内多学科领域的衔接和交叉，形成高水平的学术研究人才梯队，加快和促进我国干细胞与再生医学的基础研究，解决国2家人口与健康的重大战略需求。五年预期目标：1.明确器官衰老中组织干细胞的变化特征，揭示基因组稳定性对组织干细胞功能的影响及作用机制发现器官衰老中组织干细胞的细胞病理学特征；发现衰老组织干细胞的细胞与分子识别标记；明确衰老组织干细胞内基因组损伤累积与DNA修复和抗氧化物酶活性等因素的关系；明确基因组完整性对干性维持的影响及作用机制；发现调控组织干细胞老化的关键因子及其参与的信号传导通路；发现与衰老相关的基因表达谱和表观遗传改变，多层次揭示衰老中组织干细胞基因表达规律，为抗衰老的细胞分子生物学研究和药物研发提供明确的分子调控图谱及候选靶位，并为组织干细胞治疗的有效性和安全性评估提供依据。2.发现器官衰老再生中组织干细胞活化启动的关键调控因子，明晰组织干细胞迁移模式分析器官衰老再生中与组织干细胞活化、迁移相关的调节因子的表达谱及差异数据，从中筛选可有效调节组织干细胞从静息到活化状态再到分化启动转变的关键因子，进而阐明相关的信号通路与作用机制；追踪器官衰老再生中组织干细胞的迁移路径，发现调节组织干细胞动员、迁移和定位的关键因子，阐明相关的信号通路和分子机制，明晰组织干细胞的迁移模式，揭示组织干细胞影响衰老/再生平衡的作用规律。3.确定影响组织干细胞分化与转归的关键调控因素，明晰组织干细胞参与组织功能重建的作用方式明晰衰老再生中组织干细胞微环境的变化规律，发现影响组织干细胞分化与3转归的关键调控因子，筛选微环境中参与组织干细胞分化定向、分化决定、分化成熟的调节因子；利用相关转基因和基因剔除小鼠，验证微环境中对组织干细胞分化定向和分化成熟等关键调节因子，并明晰其分子作用机制；明晰衰老再生中组织干细胞分泌格局的变化及其与微环境的相互影响作用，探明组织干细胞参与组织重塑和功能重建的途径，并揭示其作用规律，为通过调控组织干细胞延缓衰老、促进再生提供理论依据。4.阐明组织干细胞在衰老和再生中的遗传和表观遗传调控机制，构建其调控网络模型,发现器官衰老和再生中组织干细胞的调控靶点阐明衰老和再生中组织干细胞关键调节因子表达的转录、转录后和表观遗传调控机制，以及表观遗传调控关键分子miRNAs、Dicer、Dnmt3a和Sirt2等对组织干细胞的调节作用。利用不同衰老模...
