RANKL-RANK-OPG骨调节轴VIP专享VIP免费

作者：叶超群纪树荣钟兴明来源：《首都体育学院学报》2006年第06期摘要：核因子kB受体活化因子配基(receptoractivatorofNF-kBLigand,RANKL)是一种II型跨膜蛋白，是目前发现的惟一具有诱导破骨细胞分化、发育、发挥功能的因子；NF-kB受体激活子(receptoractivatorofNF-kB，RANK)是一种I型跨膜蛋白，是RANKL的惟一受体，是RANKL发挥功能的关键；骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)是一种分泌型糖蛋白，与RANKL竞争性与RANK结合抑制骨吸收、促进骨形成。RANKL、RANK、OPG形成RANKL-RANK-OPG骨调节轴，是影响破骨细胞分化、发育、调节其功能惟一的、最终的途径，不仅在多种骨质疏松的发病中起重要作用，而且也为骨质疏松的治疗开辟了广阔的前景。关键词：RANKL；RANK；OPG；RANKL-RANK-OPG轴中图分类号：G804.7文章编号：1009-783X(2006)06-0061-04文献标识码：A在人体骨的重塑过程中，破骨细胞是骨重塑的“启动子”，成骨细胞是骨重塑的“调节者”，核因子kB受体活化因子配基(receptoractivatorofNF-kBLigand,RANKL)是骨吸收和骨形成偶联的关键。1997年，几个不同的研究小组分别发现了肿瘤坏死因子受体、配体超家族新成员：骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)、RANKL、NF-kB受体激活子(receptoractivatorofNF-kB，RANK)；随后，多项研究相继显示：RANKL、OPG具有调节破骨细胞分化、发育、影响其功能的作用，RANK是RANKL.OPG发挥作用的关键，它们形成一个骨调节轴；从此骨生物学的发展进入了一个崭新的时代。研究表明，RANKL-RANK-OPG轴是影响破骨细胞分化、发育、调节其功能惟一的、最终的途径，不仅在多种骨质疏松的发病中起重要作用，而且也为骨质疏松的治疗开辟了广阔的前景。1RANKL、RANK、OPG1.1OPG1997年SIMONETetal等在对胎鼠小肠cDNA测序分析时于发现一个新的开放阅读框架，编码一种含401个氨基酸残基的蛋白质，与肿瘤坏死因子受体(tumornecrosisfactorreceptor,TNFR)超家族成员具有很高的同源性；因其具有调节骨密度作用，故命名为骨保护蛋白。随后，几个不同的研究小组分别从不同细胞系中得到破骨细胞生成抑制因子、肿瘤坏死因子受体样分子-1、滤泡树突状细RANKL-RANK-0PG骨调节轴胞收体-1；经CDNA测序和氨基酸序列分析发现它们为同一物质，为方便研究，美国骨矿研究会于2002年将其统一命名为OPG［1］。OPG是一种分泌型糖蛋白，以单体形式在胞内合成，以双体形式分泌到胞外，两种形式在加工过程中均切除21个氨基酸信号肽形成含380个氨基酸残基的成熟肽。与其它TNFR超家族成员相比，它缺少跨膜和胞浆区域。OPG分子包含7个主要结构域，其N末端包含4个富含半胱氨酸区域(D1-D4)，与TNFR-1和CD40关系密切，是其发挥功能的主要部分；C末端含2个死亡域对应域(D5、D6)、1个包含肝素结合部位及1个半胱氨酸残基(D7),其中，D5、D6可转导破骨细胞凋亡信号。人类OPG是单拷贝基因，位于8q23-24上，含5个外显子，一个主要转录位点和两个次要转录位点，转录后可得到多种剪切型mRNA，主要产物为2.2-3.0kb,鼠与人OPG转录长度有差别，因鼠的OPGcDNA3'末转录区比人的相应区长529bp。人和鼠的OPG基因表达方式和部位不同，人体主要在肺、心、肾等处高表达，在骨和脊髓等组织也可表达，鼠则在肝、胃、肠、颅骨、肺、心、肾等处高表达。其表达受多种细胞因子调节。在骨组织，OPG主要由成骨细胞产生，淋巴细胞及乳腺也可产生，其表达量随细胞分化而增高。人与大鼠细胞分离的OPG有85%同源。OPG具有抑制骨吸收功能。OPG转基因小鼠OPG(+/+)表现出骨硬化症；而OPG基因敲除小鼠OPG(-/-)呈现渐进加重性骨质疏松，皮质骨和小梁骨均减少。体外研究结果显示：10ng/ml重组OPG可完全抑制体系中破骨细胞的生成；在成骨细胞与破骨细胞共同培养体系中，加入RANKL可形成功能完整的破骨细胞，加入OPG则完全抑制破骨细胞功能［2］。进—步研究发现，OPG抑制骨吸收功能通过与RANKL竞争性结合RANK来实现，其中，OPG扮演RANKL的诱饵性受体角色。1.2RANKL在OPG被发现的同年，WongBR［3］和AndersonDM［4］等分别发现了属于TNF受体酉己体家族的新成员:RANKL和TRANCE；1998年，Yaasuda［5］等利用OPG探针从小鼠骨髓基质ST2细胞株...