PK-PD理论在抗菌素应用中的意义VIP专享VIP免费

PK/PD理论在抗菌素应用中的意义临床药学室PK/PD基本概念•PK/PD：是抗感染药理国际学会（ISAP）定义的用于抗感染药物的专用术语•PK：机体对药物产生的处置作用包括药物在体内吸收、分布、代谢与排泄的动态变化过程•PD：药物对机体产生的生物效应包括药物在机体产生疗效的治疗作用和不良反应PK/PD基本概念——PK的参数•达峰时间（peaktime,Tmax）：药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间•峰浓度（peakconcentration,Cmax）：药物吸收过程中的最大浓度•血药浓度－时间曲线下面积（曲线下面积）：（areaunderthecurve,AUC）描述吸收到体内药物的总量PK/PD基本概念——PD的参数•最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度(MBC)：指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓度体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度•抗菌素后效应(postantibioticeffect,PAE)：指细菌与抗生素短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然受到持续抑制的效应。是评价抗菌药物疗效的一个重要指标机理：在药物清除后，药物在细菌靶位仍然结合而致细菌非致死性损伤、再生长延迟。影响PAE的因素：细菌的种类和接种量；细菌与药物接触时间抗菌药物种类和浓度；联合用药PK/PD相关参数PK/PD基本概念——PD的参数•防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度•耐药突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围•这些参数主要着眼于控制感染的同时限制耐药突变体的选择能力突变选择窗（MSV）及防突变浓度（MPC）•抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。药－时曲线及药物浓度与治疗作用关系PK/PD对抗菌素使用的意义利奈唑胺具有突破性的抗菌作用机制利奈唑胺在组织中具有良好的分布容积•在体内广泛分布于血液灌注良好的组织：–蛋白结合率约为31%–在健康成人志愿者中的分布容积为40L-50L–在唾液浓度和血浆中浓度比为1.2:1–在汗液中的浓度与血浆浓度比为0.55:1•经过选择的药代动力学研究证实:–药物能够快速渗透入炎性体液(大水疱中)，浓度略高于血浓度–药物在血浆和上皮衬液中的半衰期约为7小时，血药浓度超过MIC的时间与12小时给药间期相等–药物在血浆和上皮衬液中的浓度超过对目标致病菌的MIC值利奈唑胺的PK/PD研究现状•对氟喹诺酮类和氨基糖苷类药物的研究认为：Cmax/MIC的值和耐药菌株的出现密切相关Cmax/MIC8～10，则耐药菌株出现的可能性较小•利奈唑胺Cmax/MIC在为9.1推测：利奈唑胺诱导耐药机率较小需进一步大样本监测证明！•目前利奈唑胺的PK/PD研究尚处于起步阶段TubauF,Fernández-RoblasR,LiñaresJ,etal.Invitroactivityoflinezolidand11otherantimicrobialsagainst566clinicalisolatesandcomparisonbetweenNCCLSmicrodilutionandEtestmethods[J].JAntimicrobChemother,2001,48(4):675-680PK/PD从理论到临床浓度依赖性抗菌素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBA（血清杀菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等SBA或FBA指给药后在18~24h内可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&WilkinsSBA临床意义•比药敏实验及药动学数据的测定更能确切地反映抗菌药物的治疗效果；•可以反映药物...