抗体的人源化VIP免费

抗体的人源化Page22基因工程抗体基因工程抗体是以基因工程技术等高新生物技术为平台，制备的生物药物总称。由于目前制备的抗体均为鼠源性，临床应用时，对人是异种抗原，重复注射可使人产生抗鼠抗体，从而减弱或失去疗效，并增加了超敏反应的发生，因此，在80年代早期，人们开始利用基因工程制备抗体，以降低鼠源抗体的免疫原性及其功能。Page33基因工程抗体优点降低抗体的免疫原性。通过基因工程改造技术，可以最大程度地降低抗体的鼠源性，降低甚至是消除人体对抗体的排斥反应穿透力强。基因工程抗体分子一般比较小，更容易到达病灶的核心部位可以根据需要，制备多用途的新型抗体成本降低。可采用原核细胞、低等真核细胞和植物等多种系统表达Page44Page55优点：鼠单抗对人而言有较强得免疫原性，可以产生较强的人抗鼠抗体（HAMA）反应缺点：生产成本比较高，难以大规模普及应用鼠源性单克隆抗体Page66改造鼠源性单克隆抗体的目的：一是降低免疫原性二是降低相对分子量，增加组织通透性Page77Ig分子的结构模式图Page88原理：抗体同抗原结合的功能：决定于抗体分子的可变区（V）同种性免疫源性：决定于抗体分子的稳定区（C）。Page99一、人—鼠嵌合抗体（chimericantibody）在基因水平上将鼠源单克隆抗体可变区和人抗体恒定区连接起来并在合适的宿主细胞中表达，这种抗体称为人－鼠嵌合抗体Page1010构建嵌合抗体的大致过程是，将鼠源单抗的可变区基因克隆出来，连到包含有人抗体恒定区基因及表达所需的其它元件(如启动子、增强子、选择标记等)的表达载体上，在哺乳动物细胞(如骨髓瘤细胞、CHO细胞)构中表达。Page1111二、改形抗体(Reshapingantibody)将鼠单抗的CDR区移植到人单抗的骨架区，就可能使人单抗获得同鼠一样的抗体特异性，并可以最大限度地降低鼠单抗的异源性，这样就得到了改行抗体。这种改造过的抗体也称CDR移植抗体Page1212鼠单抗可变区人源化抗体1.改形抗体2.表面氨基酸残基的人源化――镶面抗体将鼠单抗可变区表面暴露的骨架区氨基酸残基中改成人源的，就成为了镶面抗体3.表位印迹选择表位印迹选择是一种与高效筛选噬菌体抗体库技术相结合的人源化抗体的方法，可以通过数轮筛选得到完全人源的抗体Page1313小分子抗体小分子抗体是完整免疫球蛋白的一部分，分子量比较小。小分子抗体包括小分子抗体包括FabFab、、FvFv或或ScFvScFv、单域抗体及最、单域抗体及最小识别单位等几种。小识别单位等几种。Page1414小分子抗体有很多优点小分子抗体有很多优点::可以用细菌发酵生产，成本低可以用细菌发酵生产，成本低;;分子小，穿透力强分子小，穿透力强;;不含不含FcFc，没有，没有FcFc带来的效应带来的效应;;在体内循环的半衰期短，易清除，利于解毒排在体内循环的半衰期短，易清除，利于解毒排出出;;易于与毒素或酶基因连接，便于直接获得免疫毒易于与毒素或酶基因连接，便于直接获得免疫毒素或酶标抗体等。素或酶标抗体等。Page1515FvFvScFvScFv单区抗体单区抗体最小识别单位最小识别单位FabFabPage1616三、Fab和Fv抗体由完整的轻链和由完整的轻链和FdFd组成，大小为完整分子的组成，大小为完整分子的1/31/3。。把把FabFab与细菌的前导肽相连，在前导肽的作用与细菌的前导肽相连，在前导肽的作用下下FabFab进入质周腔，装配折叠后，它具有结合抗进入质周腔，装配折叠后，它具有结合抗原的活性。原的活性。（（11））FabFabPage1717FvFv、、ScFvScFv的大小约为全分子的的大小约为全分子的1/61/6。。FvFvScFvScFv连接肽连接肽（（22））FvFv或或ScFvScFvPage1818四、单链抗体（singlechainantibodySCA或singlechainFV,SCFV）单链抗体：具有有分子量小、穿透力强、免疫原性小特点，可与效应分子相连接构建新功能的抗体分子，是构建免疫毒素和双特异抗体的理想元件。Page1919五、单域抗体和分子识别单位（1）单域抗体:由VH(VL)单个可变区组成的，只有抗体分子的1/12，而且表面疏水性强，与抗原非特异结合能力也强。（2）分子识别单位（MRU）:是由单个CDR区构成的小分子抗体，亲和力较低。Page2...