细菌耐药性与抗生素应对策略VIP免费

细菌耐药•固有耐药（intrinsicresistance)——细菌染色体决定，代代相传的天然耐药。•获得耐药（acquiredresistance)——细菌在接触抗生素后，改变代谢途径，使自身对抗生素或抗菌药有不被杀灭的抵抗力。细菌耐药•耐药机制：1）产生灭活酶，改变抗生素结构。2）改变靶位蛋白。3）降低抗生素在菌体内积聚。a改变外膜通透性。b增强外流（efflux），使进入菌体内抗生素迅速外流。β－内酰胺类作用机制通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。细菌的细胞膜上具有青霉素结合蛋白（PBPs），与β-内酰胺类具高度亲和力，二者紧密结合后则干扰细菌细胞壁合成代谢，使细菌形态变化而溶解死亡常见耐药菌感染的治疗现状当前院内感染面临的耐药菌G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）VRE（耐万古霉素肠球菌）当前院内感染面临的耐药菌G-杆菌肠杆菌科：ESBL（超广谱-内酰胺酶）肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等非发酵菌属（多重耐药）铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌第三代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的选择作用选择作用G--G+产ESBLL的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯菌等高产高产AMPCAMPC酶的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌MRSAMRSAVREVRE对第三代，及第对第三代，及第四代头孢菌素等四代头孢菌素等耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素万古霉素万古霉素PRSP细菌耐药的主要机制45%15%15%15%10%灭活酶产生靶点改变孔蛋白改变主动外排其他机制…细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变外排作用旁路作用灭活酶水解酶钝化酶细菌耐药的主要机制外排泵作用:假单胞菌耐药机制之一AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.亚胺培南和美罗培南在此进入美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出外排泵排出通道(OprM)外膜外周胞质连接体脂蛋白(MexA)细胞质膜外排泵(MexB)膜孔蛋白25/2/17细胞外膜、细胞壁细胞膜OprD2•蛋白通道异常导致蛋白通道异常导致膜通透性减低膜通透性减低：：•绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同绿脓、肺克的细菌外膜存在蛋白质构成的对不同药物的特异性通道。药物的特异性通道。•通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。通道缺失或低表达会导致膜通透性减低。25/2/17靶位蛋白的改变•细菌可改变抗生素与核糖体的结合部位而导致大环内酯类、林可霉素类与氨基苷类等抗菌药物不能与其作用靶位结合、或阻断抗菌药抑制细菌合成蛋白质的能力•耐药金葡、耐药表葡、耐药肺炎链球菌PBPs结构改变，并与-内酰胺药物亲合性下降•耐药金葡（MRSA）:PBP2a内酰胺酶---最主要的灭活酶1.内酰胺酶是微生物所产生破坏青霉素类头孢菌素类等活性的物质，包括所有β-内酰胺酶，如广谱β-内酰胺酶、AmpC酶、超广谱β-内酰胺酶，金属β-内酰胺酶等，目前已发现300多种2.细菌产生内酰胺酶是细菌对内酰胺类抗生素耐药的最主要和常见的耐药机制青霉素结合蛋白PBP(penicillin-bindinprotein)•PBP-存在于细菌细胞内膜的能与ß-内酰胺类抗生素结合的蛋白质。4-8种。•PBP1-3：细菌维持生命所必需。•PBP1：影响细菌生长，形成原生质球。•PBP2：维持细菌形态，细菌变圆。•PBP3：与细菌分裂繁殖有关。B内酰胺酶肽糖层细胞浆膜层青霉素结合蛋白革兰阳性菌的结构β-内酰胺类抗生素革兰阴性菌的结构Porin通道细胞壁B内酰胺酶肽糖层细胞膜层青霉素结合蛋白β-内酰胺类抗生素广谱内酰胺酶广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和一、二代头孢对三代头孢菌素无水解作用超广谱内酰胺酶(ESBLs)主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生部分由粘质沙雷菌、弗劳地枸橼酸菌、阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌产生经质粒介导，由普通的内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解-内酰胺抗生素临床对内...