酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用二-1118分析

1 酰胺缩合剂在制药合成工业中的大规模应用( 系列之二 ) 上期 介绍了由酰氯形成酰胺键的应用情况，本期将介绍由羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的机理和大规模应用情况。由酸酐缩合形成酰胺键一、羧酸酐 /碳酸酐由混合酸酐合成酰胺键是最古老的方法之一，只有酰氯和酰基叠氮的方法要早于它。以碳为基础的混合酸酐根据活化试剂类型的不同可以分为混合羧酸酐和混合碳酸酐两大类（图 1）。图 1. 由混合羧酸酐和碳酸酐形成酰胺键的试剂1. 分类1）混合羧酸酐通常由乙酸酐或特戊酰氯试剂可以生成混合羧酸酐，和羧酸混合酸酐相比，存在有两个主要的缺点： 1）要区域化学选择性控制，但该缺点可以通过增加形成混合酸酐试剂的立体位阻来控制； 2）会发生歧化作用生成两种对称酸酐的混合物，但歧化作用可以通过在与胺反应前形成混合酸酐来避免。2 2）混合碳酸酐羧酸和氯甲酸酯或EEDQ 反应可以得到混合碳酸酐，这些底物的两个羰基是不等价的，胺通常会加成到所需要的羰基上，这是由于不希望的那个羰基（如，碳酸盐） 亲电性差的原因。这也是氯甲酸乙酯对酰胺键有较好的选择性的原因，尽管它没有大的立体位阻。通常将制备这些混合酸酐的试剂加到酸溶液中，反应中要加碱， 如，N-甲基吗啉（NMM ）或 N-甲基哌啶，这些混合酸酐通常不需要分离就直接跟胺发生缩合反应。2. 应用比较1) 乙酸酐乙酸酐（ Ac 2O）作为一种亲电试剂，常常大规模应用于胺的酰化。但在酰胺缩合反应中，它很少作为酸的活化试剂，因为形成的混合酸酐在与胺反应时区域选择性较差。2) 特戊酰氯特戊酰氯（ PivCl ）或三甲基乙酰氯在酰胺缩合中常常被大规模应用于酸活化。特戊酰氯形成的混合酸酐具有较大的空间位阻，和胺反应有利于区域选择性。PivCl 是手性胺助剂（噁唑烷酮类化合物或者伪麻黄碱）在工业规模上酰化的首选缩合剂。PivCl 用于大规模的好处在于它的价廉、 应用广泛， 且经处理后得到的副产物特戊酸是无毒的。但作为一个酰氯，它有刺激性，皮肤接触后会导致化学灼伤，大量应用时要保持良好的通风。3）氯甲酸乙酯氯甲酸乙酯（ ECF ）作为缩合剂已被大规模应用，虽然比氯甲酸异丁酯（IBCF ）要稍微少些。 ECF 的优点主要在于其价廉（比IBCF 要便宜）且应用广泛。虽然这个试剂比类似物 IBCF 毒性大，更容易挥发，但它的副产物（EtOH 和 CO 2）相对要温和，特别是其副产物 EtOH 相比于 IBCF 的副产物异丁醇更容易用水除去。在密闭容器内反应时副...