ACEIs和AngⅡ受体拮抗剂VIP免费

1第四节ACEIs和AngⅡ受体拮抗剂2抗高血压药物的作用部位和机理脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂3血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩外周阻力增加血压上升醛固酮水、钠潴留肾素ACE抑制剂ACE激肽原缓激肽失活肽前列腺素血管扩张血压下降降低后负荷ACE肾素血管紧张素醛固酮系统拮抗剂AngII受体拮抗剂第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂4ACEIs的分类1）含巯基的ACEI：卡托普利(Captopril)2）含二羧基的ACEI：马来酸依那普利(EnalaprilMaleate)3）含磷酰基的ACEI：福辛普利(Fosinpril)第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂5ACEI是根据ACE活性部位的化学结构设计出来的，是合理药物设计的范例第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂6第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂ACEI的研究过程1965年，报道了从巴西窍腹蛇的毒液中得到一个多肽混合物，从中发现替普罗肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗压素)HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH37替普罗肽：九肽，能人工合成，有效降血压，但口服活性差对替普罗肽及其他肽类类似物的研究，加深了对ACE性质的认识HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂ACEI的研究过程8L-脯氨酸为替普罗肽及其它具有抑制作用的蛇毒肽的C-端氨基酸，因此设计的抑制剂都含有L-脯氨酸结构.以其它氨基酸取代脯氨酸的衍生物抑制ACE作用都较差，因此使用L-脯氨酸的类似物来研究其构效关系。第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂HNNNHOOOHNNOONHHNOONONOOHONHNHNH2NHNH2OCH3CH3ACEI的研究过程NHCOOH9第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂琥珀酰-L-脯氨酸：第一个ACE抑制剂。它对ACE有特异性抑制作用，但效果仅为替普罗肽的1/500。ACEI的研究过程HONOOCOOHNHCOOHHOOCCOOHHONOOCOOHCH310Zn++S1S1'NCHOCCHNHR2OOCCOCHR3NHHS2'peptideinhibitorCCH2COOR2CHCOCHNOOSCH2COOR2CHCOCHNcarboxyalkylprolinemercaptoalkylproline第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂ACEI的研究过程11°¢ÀÆÕÀûAlaceprilCH2CHCH3CONCONHCHCOOHCH3CSOCH2C6H5¿¨ÍÐÆÕÀûCaptoprilCH2CHCH3CONCOOHHSÌæÆÕÂÞëÄTeprotideGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro含巯基的ACEI第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂12卡托普利Captopril*NHSOHCH3HOO1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸稳定晶型mp：105.2-105.9ºC不稳定晶型mp：87-88ºC两个手性中心为S,S构型。第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂13卡托普利作用特点舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量。无中枢副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。巯基：皮疹和味觉障碍，剂量减少或中断时，副作用通常消除。第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂NHSOHCH3HOO14具有酸性pKa1=3.7；pKa2=9.8。固体稳定，水溶液易被氧化，发生二聚反应而形成二硫醚。卡托普利理化性质NHSOHCH3HOO第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂NSOHCH3HOOSNOHOHO15NHSOCH3COOHNSOCH3COOHNSOCH3HOOCNSOCH3COOHSNH2HOOOOCysCaptoprilDisulfidedimerCaptopril-Cysteinedisulfide卡托普利体内代谢40-50%以原药形式排泄，其他以二聚体或与半胱氨酸形成二硫化物排泄第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂HSCOOHNH216NHNOOHCH3OCOOHNHSOHCH3HOO含双羧基的ACE抑制剂第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂络合能力弱于巯基依那普利拉17依那普利依那普利拉经酯化作用，生成依那普利(Enalapril)，具有良好的生物利用度。NHNOOCH2CH3CH3OCOOHNHNOOHCH3OCOOH酯酶依那普利依那普利拉第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂口服生物利用度较低前药18NHNOOH(CH2)4NH2OHOOC赖诺普利含双羧基的ACE抑制剂赖诺普利的特殊性：1）碱性赖氨酸基团取代了非极性丙氨酸残基；2）两个羧基没被酯化，不需要代谢激活。口服活性不如依那普利，但口服吸收优于依那普利拉赖诺普利和卡托普利是当前仅有的两个非前药的ACEI第四节ACEIs和AngII受体拮抗剂NHNOOHCH3OCOOH19含双羧基的ACE抑制剂NHNOOCH2CH3CH3OHOOCNHNOOCH2CH3CH3OCOOHHH喹那普利雷米普利NHNOOCH2CH3CH3OCOOHHHNHNOOCH2CH3CH3OS...