与表皮黑素细胞增殖和黑素生成有关的信号转导

摘要: 本文简要介绍了与黑素细胞增殖和黑素生成有关的 4 条信号转导途径，如二脂酰甘油/蛋白激酶 C（DAG/PKC）途径，一氧化氮/环磷酸鸟苷/蛋白激酶 G(NO/cGMP/PKG)途径，丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联途径和环磷酸腺苷/蛋白激酶 A（cAMP/PKA）途径。随着对信号依赖性黑素细胞增殖动力学和黑素代谢的讨论将有助于阐明色素障碍性皮肤病的发病机制。同时针对信号转导环节而设计的增（减）色素性药物对色素障碍性皮肤病的临床治疗有着极其宽阔的前景。 自 1982 年 Eisinger 和 Marko 用向培育基中添加促癌剂十四烷酰佛波醇乙酯（TPA）、霍乱毒素的方法在体外对黑素细胞（MC）进行选择性纯培育获得成功以来[1]，许多能刺激 MC 体外增殖的丝裂原相继被人们发现[2，3]。最近人们用一些生长因子肽组成协同对（synergistic pairs），如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）与肝细胞生长因子/扩散因子（HGF/SF）、bFGF 与内皮素-1（ET-1）、ET-1 与 HGF/SF 配伍，在不添加其它任何物质的情况下也能很好地使 MC 在体外增殖[2]。这些具有丝裂原作用的生长因子肽不但能促进体外 MC 增殖，大多数还能刺激酪氨酸酶活性，使 MC 高度色素化[2，3]。许多学者已经关注到这些外界的信号因子很可能是通过 MC 膜表面的相关受体进入细胞内，经下游信号转导来调控相应的靶点，逐步引起细胞物质主要是蛋白质变化，而发挥对 MC 增殖和分化调节的[2，4]。目前有 4 条与 MC 增殖和黑素生成有关的信号转导途径讨论得较为清楚的，即 DAG/PKC 途径；NO/cGMP/PKC 途径；MAPK 级联途径和 cAMP/PKA 途径[2，4，5]。现就此作一综述。 一、DAG/PKC途径 有讨论表明 PKC 主要是通过对酪氨酸酶磷酸化或改变酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1 的组成型表达（constitutive expression）来影响黑素生成[6，7]。Mengeaud 等用 PKC 抑制剂（calphostin）对体外培育的 S91 鼠黑素瘤细胞进行干预，观察它们对 5-甲氧补骨脂素诱导黑素生成的影响，结果发现 OAG 明显刺激酪氨酸酶活性，促进 5-甲氧补骨脂素诱导的黑素合成；而 calphostin 作用与之相反[8]。有趣的是，用 OAG 直接外按搽豚鼠皮肤也会引起类似中波紫外线（UVB）照射皮肤所产生的皮肤晒黑着色[7]。 dAG/PKC 途径已证实它在多种生物活性物质调节细胞增殖和生长的信号转导中起重要作用[9-11,13]，尤其引人注意的是 PKC 还是促癌剂佛波酯（phorbol ester）类化合物作用的主要...