醛是高反应性分子分析研究VIP免费

醛是高反应性分子，可以从环境进入人体，并且可以通过细胞代谢过程产生。与人体健康有关的一种醛是乙醛，它是细胞处理摄入的酒精时产生的。如果乙醛在细胞中积聚，它会与DNA反应，并将两条链连接在一起，产生一种极为有害的损害形式，称为DNA链间交联1（ICL）。许多抗癌药物也会产生ICL，以杀死肿瘤细胞。Hodskinson等人在《自然》中写作。2报道了一种修复乙醛诱导的ICL的机制，该机制比常用途径更安全。无法修复ICL与罕见的遗传性疾病Fanconi贫血（FA）有关。这种情况是由22个FANC基因中的任何一个突变引起的，该基因编码参与ICL修复3的蛋白质。患有FA的人会经历基因组不稳定，骨髓衰竭和过早衰老，并且罹患癌症的风险很高。自1970年代以来，科学家们知道患有FA的人的细胞对诱导ICL的药物非常敏感4，但是直到2011年，研究人员才发现遗传证据5暗示乙醛衍生的DNA损伤是FA的驱动力。。如何修复此损坏尚不清楚。从体内清除乙醛以防止DNA损伤（病变）的需要在体内鉴定出可防止这种高反应性分子5的小鼠体内的两层系统后变得显而易见。第一级保护涉及醛脱氢酶2（ALDH2）酶，该酶将乙醛转化为无害的乙酸酯分子（图1）。这种酶的失活在亚洲人口中很常见，并且与酒精衍生的癌症发生率更高6有关。第二层是修复乙醛产生的DNA损伤。因为FANC和ALDH2基因的联合失活概括了小鼠中FA的特征，所以怀疑ICL是乙醛5产生的细胞毒性（杀死细胞）损伤。与这种观点一致的是观察到FA严重程度与日本FA患者中ALDH2突变的存在相关[7]。但是，使用现有技术在细胞或体内系统中不可能直接研究这些交联。因此，乙醛诱导的ICLs是否在FA患者体内蓄积仍然是至关重要的未决问题。先前报道的源自蛙卵8的无细胞体外系统已被广泛用于研究由其他药物（包括抗癌药顺铂9）诱导的ICL修复的机制。该系统可以分析包含单个位点特异性DNA损伤的DNA分子。在顺铂诱导的ICL的情况下，无细胞系统显示，依赖于蛋白FANC一个复杂的修复机制9，10。这种修复方式需要DNA复制，并切割DNA“”链以使其脱钩并除去ICL（图1）。在他们的工作中，Hodskinson等人。面对合成包含单个，特定于位点的乙醛ICL的DNA分子的巨大挑战，然后研究了如何在无细胞系统中修复病变。他们发现，这种修复过程需要活跃的FA途径（一种涉及FANC蛋白的机制）。这与遗传证据相符，即在防止乙醛损害的两层系统中需要FANC蛋白。但是，作者出乎意料地发现，大约一半的交联是通过第二种更快的机制固定的。进一步的研究表明，第二种途径也涉及DNA复制，但与FA途径无关。出乎意料的是，在快速修复途径中，没有切割DNA链。相反，ICL可能会在交叉链接中被剪切。这种修复方式导致交链回复到DNA链之一上的未损坏碱基，但在另一链上留下加合物（图1），专用的DNA复制酶可以绕过该链以完成修复。这种机制让人想起修复补骨脂素11产生的ICL的机制。，但涉及不同的酶。通过避免DNA断裂（与基因组重排相关联），DNA断裂是癌症和衰老的标志之一，快速修复机制比FA途径具有重要优势。综上所述，Hodskinson及其同事的发现提供了从DNA中清除乙醛衍生的交联的整体信息，并支持了这些损害有助于FA的观点。作者没有鉴定出能在新描述的修复途径中裂解交联的蛋白质。因此，人们只能推测是由于DNA解旋时复制过程中产生的机械力而自然发生切割，还是酶促作用的结果。如果确实是一个酶促过程，那么确定途径的组成部分将是一个挑战，但可能会开辟治疗的机会：刺激该途径可能会减轻FA的症状，或降低酒精性癌症的发病率。对参与交联切割的蛋白质的鉴定还可以进行体内实验，以测试替代修复途径的损伤是否会增加乙醛的毒性，特别是在该分子未通过代谢解毒的条件下。此外，参与该途径的编码蛋白质的基因突变可能揭示了一群新的患有FA样疾病的人的存在。同时，Hodskinson及其同事的研究强调需要开发更好的测定方法以研究细胞中的ICL和其他类型的DNA损伤。通过研究由化合物（例如乙醛）或体内其他诱变剂诱导的特定DNA损伤的修复，我们可能会发现针对细胞毒性DNA损伤的其他细胞防御机制。