糖尿病微血管病变诊疗及研究进展河南省人民医院内分泌科阚全娥内分泌科基层骨干医师培训讲座主要内容微血管病变发病机制及研究进展糖尿病眼底病变诊治糖尿病肾病诊治糖尿病神经病变诊治微血管病变的发病机制具体机制有以下几种学说：多元醇通路激活蛋白激酶C激活自由基活性和抗氧化状态蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）毛细血管基底膜增厚内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常多元醇通路激活高血糖可刺激醛糖还原酶活性升高，多元醇通路激活，细胞内产生大量山梨醇与果糖，使细胞内渗透压上升，导致水潴留、细胞水肿多元醇通路活性升高，细胞膜的肌醇转运系统受抑制，使细胞内肌醇缺乏，胞膜的磷酸肌醇合成减少，使细胞代谢及形态受损多元醇通路包括两个酶反应：1、醛糖还原酶，不可逆的将葡萄糖转化为山梨醇，其中用到NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐氧化酶）。2、多元醇脱氢酶或山梨醇脱氢酶将山梨醇转化为果糖，其中用到NAD+.蛋白激酶C激活高血糖时，中间代谢产物可以从头合成二酯酰甘油(DAG)，其是体内PKC的唯一激活剂细胞内PKC通路广泛参与血管（主要是微血管）一系列功能的调节（包括舒缩反应、通透性、基膜更新、内皮细胞生长、新生血管形成和血液流变学、血凝机制）PKC也可调节血小板功能，刺激V-W因子的分泌，增加PAI-1的含量和活性，促进了糖尿病病人高凝、低活性纤溶和高血粘度的发生和发展自由基活性和抗氧化状态高血糖时，蛋白质非酶促糖基化增强，机体内抗氧化系统酶蛋白的糖基化，使抗氧化酶系统活性降低非酶促糖基化作用增强和/或抗氧化酶系统活性降低，使自由基产生过多和/或清除功能降低，引起自由基的堆积致过氧化损害蛋白非酶糖基化学说，糖基化终产物（AGE）高血糖时，体内诸多蛋白质的非酶促糖化过程加剧，AGE附着于血管系统，特别是毛细血管基底膜，造成基底膜不断增厚及毛细血管的阻塞。血管胶原蛋白的糖化还可以使脂蛋白容易沉积在血管壁上，致毛细血管病变血液中凝固蛋白、红细胞、血小板糖化后可以导致组织内纤维蛋白沉积增加、红细胞的物理性状及生理学性质发生改变、血小板聚集功能亢进等，使血管管腔狭窄、闭塞、组织缺氧AGE通过三方面影响机体：1、由葡萄糖果糖迅速形成的的细胞内AGE以及高度活泼的中间产物可直接改变靶组织的蛋白质功能；2、改变细胞外基质的配体的信号传递；3、AGE通过与特异性受体相互作用影响细胞因子、激素及自由基的水平。内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常内皮细胞受损可能是高凝状态及糖尿病血管并发症的基础改变，而高凝状态又可加重内皮细胞损伤，如此形成恶性循环血管内皮细胞不仅是血管内血液和血管平滑肌之间的重要屏障，具有内分泌机能，可释放多种生物活性物质，参与物质交换、血管舒缩、凝血与抗凝、白细胞粘附及血管重塑等活动内皮细胞及凝血功能异常，血流动力学异常长期高血糖致内皮细胞损伤，胶原组织暴露，激活内源性凝血系统，使纤维蛋白原（Fg）水平增高、纤溶降低，红细胞聚集性增高血小板粘附聚集性增高，使血栓素A2（TXA2）升高、前列环素I2（PGI2）降低，致使血液呈现高凝状态微血管并发症发病机制研究进展-相关基因与糖脂代谢相关基因：醛糖还原酶（AR）基因：AR基因位于7q31～35Petrovic发现AR基因的Z-2等位基因可能是DR的易感基因,Z+2等位基因是保护性基因Gose等认为Z-2等位基因可能是DN的易感基因,Z+6等位基因是保护性基因微血管并发症发病机制研究进展-相关基因对氧磷酶(PON)基因:PON是一类芳香酯酶,PON可降低低密度脂蛋白(LDL)的过度氧化,从而保护组织免受氧化破坏有三种基因组成PON基因家族,分别是PON1、PON2、PON3。研究发现PON2基因的C311S多态性与早期DN有关，DR的发生可能与PON2基因A148G的多态性有关微血管并发症发病机制研究进展-相关基因β3-肾上腺素受体(β3-AR)基因:β3-AR可调节微循环血量,激活后可增加皮肤和胰岛血流。还可介导脂肪分解,调节能量代谢β3-AR基因64位点的色氨酸突变为精氨酸可能影响肾脏微循环血流,与DN有关微血管并发症发病机制研究进展-相关基因葡萄糖转运蛋白1(GL...
