第五章基因组印记一、印记的发现基因组印记？组织或细胞中，基因的表达具有亲本选择性，即只有一个亲本的等位基因表达，而另一亲本的等位基因不表达或很少表达的现象，相应的基因则称为印记基因父系不表达称父系印记母系不表达称母系印记•HelenCrouse于1960年在昆虫中首次提出XX×一、印记的发现•McGrath和Solter的小鼠核移植实验(1984)：种质细胞在受精发育过程中雄原核替代雌原核胚胎组织雌原核替代雄原核胎盘组织胚胎死亡可见，父系和母系基因组在发育过程中担负的任务是不同的，且两者同时存在是正常发育所必需的一、印记的发现•DeChiara小鼠Igf2基因敲除实验(1991)：父系敲除，则发育成的动物个体小母系敲除，则动物的个体没有变化雌性敲除小鼠，它们后代的个体大小也没有变化进一步的实验证实父系的等位基因被敲除后，Igf2不再表达首次证实了印记基因的存在小鼠Igf2基因为第一个被鉴定的印记基因一、印记的发现2024年12月26日星期四66遗传印迹2024年12月26日星期四66正交Igf-2Igf-2Igf-2mIgf-2mIgf-2Igf-2Igf-2mIgf-2m反交♂♀正常小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠Igf-2mIgf-2Igf-2Igf-2m•1993年Rainier等和Wgawa等首次发现基因组印记也存在于人类，印记松驰或缺失可能导致癌症；•90年代末到现在，相继在羊、牛和猪等家畜中也发现印记基因的存在，一些印记基因还是重要经济性状的主效基因，对家畜的胚胎发育和出生后生长起着重要的调控作用；一、印记的发现迄今为止，除人类和哺乳动物外，报道印记的物种还有有袋类动物和种子植物。而在鸟类、鱼类、爬行类和两栖动物中普遍认为不存在印记。一、印记的发现(1)印记基因成簇存在印记控制中心(imprintingcontrolelements，ICE)交互印记二、印记基因的特点(2)非编码RNA基因通常延伸数百kb，以顺式作用调控邻近编码基因的表达；“正义”RNA基因，如H19、XIST反义RNA基因，如Igf2r/Air、UBE3A/UBE3A-ASmicoRNA基因其他RNA基因(3)差异甲基化区域差异甲基化区域(differentiallymethylatedregion，DMR)，是指染色体上甲基化状态具有亲本特异性的区域，即来源于不同亲本的DNA序列甲基化状态不同的区域差异甲基化主要发生在基因的启动子区，少数在外显子，现已发现的印记基因大多数具有DMR或受DMR调控。二、印记基因的特点(4)印记具有组织及发育阶段多态性小鼠Dcn仅在胎盘中为母系表达，但在15.5天后的胎儿组织中则表现为双亲表达(Mizunoetal.,2002)人KCNQ1基因在多数组织表现为父系印记，但在心脏中则表现为双亲表达(Leeetal.,1997)小鼠Grb10基因在多数组织器官中是父系印记，但在大脑中是双等位基因表达，而成体的大脑中则倾向于父本等位基因表达(Hikichietal.,2003)二、印记基因的特点(5)印记基因遗传印记的保守性即大多数印记基因在不同的物种中印记状态与印记方向一致；如PEG10基因在人、鼠、牛、猪、羊等物种中均表现为母系印记。二、印记基因的特点基因名位置(染色体)印记状态人小鼠人小鼠COMMD1211否父系PLAGL1610母系母系IGF2R617父系父系GRB10711多态多态PEG1076母系母系PPP1R9A76父系父系DLX576父系父系MEST76母系母系COPG276母系父系H19117父系父系IGF2117母系母系IGF2AS117母系母系TSPAN32117否母系TSSC4117否父系KCNQ1117父系父系KCNQ1OT1117母系母系CDKN1C117父系父系在人类和小鼠中签定的印记基因(部分)6833144人类共同小鼠514382012年12月http://igc.otago.ac.nz/home.htmlhttp://www.mgu.har.mrc.ac.uki/printing/implinkhtml三、基因组印记的分子机制(1)、H19和Igf2的边界元件作用模式Igf2和H19分别位于人和小鼠的11号和7号染色体；位于同一基因簇内，位置相邻，Igf2位于上游；交互印记(Igf2母系印记，H19父系印记)；在H19基因的上游均有DMR控制基因的表达；在H19下游存在一个增强子；Igf2和H19之间存在一个ICE，也是DMR；1、印记基因表达调控的经典实例增强子阻遏蛋白(CTCF)H19甲基化启动子印记控制中心Igf2H19增强子♀Igf2增强子♂Igf2不转录H19转录Igf2转录H19不转录(2)、Igf2r和Air的印记盒调控模式ADS：等位基因差别信号DNS：重新甲基化信号ADP：ADS...
