12/28/24第21章经皮给药制剂药剂教研组李铮铮12/28/2412/28/24一、概述•透皮药物传递系统（Transdermaldrugdeliverysystems，简称TDDS）或透皮治疗系统（Transdermaltherapeuticsystems，简称TTS），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。12/28/24•1979年第一个经皮给药系统上市•11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因•40－50种正进行评价、试验12/28/24①可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏；②维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用；③延长作用时间，减少给药次数；④使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人；⑤个体差异小。经皮吸收制剂的特点12/28/24•由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物；•对皮肤可能有刺激性、过敏性等；•TDDS的生产工艺和条件也较复杂。透皮给药系统的局限性12/28/24二、药物经皮吸收1．皮肤的结构与生理•表皮层、真皮层、皮下脂肪组织•表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，•附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。12/28/2412/28/24药物通过皮肤的途径12/28/242．药物在皮肤内的转运（1）药物在皮肤内的扩散•表皮途径•皮肤附属器途径（2）皮肤的贮库作用与代谢作用•皮肤的贮库作用•皮肤的代谢作用12/28/24三、影响药物经皮吸收的因素1．药物的理化性质（1）药物的溶解度和分配系数1gP辛醇/水：1～4（2）分子大小（3）熔点（4）分子形式12/28/242．给药系统的理化性质（1）剂型（2）pH：分子型>离子型（3）TDDS中药物的浓度12/28/243．生理因素的影响（1）种族与个体差异家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等（2）部位差异足底和手掌＞腹部＞前臂＞背部＞前额＞耳后和阴囊（3）皮肤的水合作用（4）皮肤的状况12/28/24四、促进药物经皮吸收的方法1、化学方法•促进药物经皮吸收的方法：经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体•吸收促进剂经皮吸收促进剂（Penetrationenhancers）是指能够加速药物穿透皮肤的物质。12/28/24•理想的渗透促进剂：①对皮肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；②使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；③不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；④不与药物及其它附加剂发生作用；⑤无臭、无色。12/28/24①醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；②二甲基亚砜及其类似物，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等；③脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；④月桂氮酮及其同系物；12/28/24•⑤表面活性剂；•⑥吡咯酮类；•⑦胺类，如尿素；•⑧萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；•⑨环糊精类，如β-环糊精、羟丙基-β-环糊精等12/28/24吸收促进剂一览表类型举例药物作用机制亚砜类二甲基亚砜，癸基甲基亚砜氢化可的松，水杨酸，溴乙啡啶，茶碱，氟灭酸，丙炎松等角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质和脂蛋白吡咯酮类2-吡咯酮，5-甲基-2-吡咯酮，1，5-二甲基-2-吡咯酮咖啡因，正辛醇，苯甲酸倍他米松，甲灭酸低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的水含量月桂氮卓酮及其类似物月桂氮卓酮氯林可霉素磷酸酯，褐霉素钠，氟尿嘧啶，丙缩羟强龙，地塞米松，醋酸环戊酮缩去炎松渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度12/28/24脂肪酸及其酯油酸，肉豆蔻酸异丙酯，丙二醇二壬酸酯，癸二酸二乙酯水杨酸，雌二醇，芬太尼，硝酸甘油，肝素，吲哚美辛渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引进角质层脂质固-液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配表面活性剂月桂醇硫酸钠，泊洛沙姆氟灭酸，水杨酸使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层分配醇类乙醇，异丙醇，正十二醇，正辛醇水杨...
