新药药代动力学孙瑞元成都VIP免费

1动物药代化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响.CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响.4类改根:单次为主.2类新途,5类改根(第20条说明)速,缓,控释者,做单次多次中药,天然药:(资料28)1,4类:新单体有效成分:同化学药6类:(第8,9项说明,未提动物药代)2人体药代化学药,生物药:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床2类新途:同上+临床3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床4类改根:同上+临床5类改剂:特释做单次多次药代对比+临床中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床二药代学的基础背景1药代学药物代谢动力学,药动学,PK研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间证实速释,缓释,控释特征.II期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室4房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V15药代动力学参数及其意义1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度2分布Vd是表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中Vd>>1L/kg则说明该药有脏器浓集现象3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,TpC=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kgA药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ现主张统一用T1/2z终末半衰期6数据的选择1)AUC：有四种AUC(0-t)梯形计算值AUC(0-∞)梯形计算值AUC*(0-t)积分拟合值AUC*(0-∞)积分拟合值2)Cmax:有两种实测值(Cmax),拟合值(Cp)3)Tmax:有两种实测值(Tmax),拟合值(Tp)4)Vd:有两种以kg计算,如2L/kg以人计算,如120L7主要参数1)房室模型参数血样静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β尿样排出累加曲线,尿排总量,尿排率2)非房室模型(统计距)参数FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报不受房室数的限制,客观性强,信息量少AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似.VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.3)非线性模型的参数某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称为”非线性药代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是:Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-T图曲线直线lnC-T图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较...