干法制粒工艺及其在研发中QBD思维的运用VIP免费

干法制粒工艺及其在研发中QBD思维的运用■台■冃U言干法制粒在制药领域应用广泛,有将近70年的使用历史,本文从干法制粒仪器结构、物料可压性损失、影响干法制粒工艺的因素、干法制粒注意事项等方面对干法制粒工艺过程进行简单剖析，最后通过FDA于2012年发布的有关仿制药开发QBD运用实例，对QBD思维在干法制粒工艺中运用的思路进行梳理，加深大家对干法制粒工艺过程的理解。一、干法制粒介绍干法制粒是将松散的粉末压缩团聚，然后将压实的粉末粉碎制粒使粉末的流动性得到改善的过程，适用于工艺生产如压片胶囊灌装等。与湿法制粒相比，干法制粒的优点是在整个工艺过程中无需水或其它机溶剂的参与，对湿、热敏感的药物尤为合适。另外，辊压干法制粒从技术方面来看更容易实现自动化控制，效率高、工艺简单且更加环保。粉末压缩方式有辊压与非辊压方式，辊压是制药行业的主流，其主要优势是工艺过程连续具有更大的生产能力、粉末对润滑剂的依赖性小等。一般干法制粒辊压工艺主要变量有三个：压力大小、进料螺杆的转速及辊筒转速。混合粉末中对辊压影响较大的辅料主要有两种：粘合剂与润滑剂。辊压结构如下图1，物料辊压过程分三个区域：1进料区，物料所受压力较小；压缩区，物料所受压力高且物料颗粒产生塑性形变；3出料区,压实的物料呈条带状薄片排出。辊压过程需要充足的粉末进入辊轮间隙以保证工艺的连续进行，在整个压制过程中为保证不漏粉辊轮区需要一定的密封措施，为保证制备颗粒的均匀性辊压力要尽可能稳定。图1，辊压结构图，及物料压制不同区域不同厂家设计的仪器设备会有一定差异，如物料进入辊筒方向（如下图2所示），辊筒表面的设计有光滑、凹槽或口袋等形式，另外密封系统、辊筒大小、辊筒宽度及进料系统（重力进料或强制进料）等也会有一定差异。图2，辊进料的三种方式二、影响干法制粒工艺的因素物料含水量的影响。物料的含水量影响物料的形变与拉伸强度，从而影响片剂的可压性。因此在干法制粒工艺过程中，即使是相同的物料也要严格控制水分含量。润滑剂的影响。润滑剂的加入会影响一些物料的可压性,润滑剂的加入量及加入方式是影响片剂可压性最重要的两个方面,另外，相同润滑剂的晶型与比表面积同样会影响混合物料的可压性。粘合剂的影响。粘合剂可以补偿颗粒硬度损失、减少干法制粒过程中细粉的量及确保片剂的拉伸强度。Mangal等人对比了八种不同粘合剂在干法制粒过程中的影响，其中六种粘合剂结构与纤维素相关，两种与聚维酮相关，结果表明不同的粘合剂对颗粒粒度分布与片拉伸强度的影响不同，正确的选择粘合剂对干法制粒工艺较为重要，特别是对于脆性的API物料，粒度分布是粘合剂的一个关键物料属性，另外研究还表明片剂的掉盖现象与粘合剂的用量紧密相关。辊筒压力的影响。当辊筒压力较低时，对于相同的物料损失的可压性差别很小，但是当滚筒压力较大时，相同物料的可压性损失就会很大。在较低压力下制备得到的颗粒孔隙较多，在压片时颗粒更容易破裂，因此可压性高。结合辊压结构（图1），相同属性的物料在不同区域所受压力也不同，压力单位很难准确反应挤压过程中物料实际所受压力情况，因此，通常以输出物料的属性来反应压力的大小，如薄片或颗粒的孔隙率、密度物理属性的影响。很多API和辅料具有不同的物理形态,包括多晶型、溶剂化物和无定型等。即使是相同的物质也有批间的差异，如粒度分布、形态学（晶型、晶癖、结块）、表面粗糙度等，在干法制粒过程中同样会影响物料的可压性。三、使用干法制粒工艺的四条准则1、控制薄片相对密度（孔隙率）。对薄片质量的控制与放大而言，薄片相对密度是一个关键质量属性。在一个给定处方中，薄片相对密度受辊压力、辊间隙和进料速率等三个因素影响，为了保证薄片相对密度的一致，这些工艺参数会随着不同的仪器与不同的物料而改变。薄片相对密度与孔隙率关系见下公式：y=1-P=-^Ptrue其中Y为相对密度f为孔隙率、Pe为包封密度、Ptrue为真实密度。2、避免压力过大。在所制备颗粒能到达粒度分布与流动性要求的前提下，使用的辊压力尽可能控制在较低的水平。薄片压的过实会使颗粒的可压性降低,这些颗粒在压片时的形变范围很窄,...