经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺编者：刘国超经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.药明康德新药开发有限公司化学合成部药明康德内部保密资料Page1of17经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.1．Curtius重排合成胺及相应的衍生物Curtius重排是一种常用的将羧酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。其机理如下首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氰酸酯，异氰酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。后来Shiori（JACS，1972，94，6203）等人报道了DPPA和羧酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。若直接用过量的醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。如用苄醇可一步得到Cbz保护的胺;用叔丁醇可一步得到Boc保护的胺。一般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法，特别是制备烷基胺，其主要有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化；二是加水分解异氰酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氰酸酯反应成脲，因此分解时要剧烈搅拌，另外也有人使用稀酸水解异氰酸酯得到相应的胺的盐酸盐。1.1酰基叠氮重排合成胺示例药明康德内部保密资料Page2of17经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.2,6-difluoro-4-methoxyphenylcarboxylicacid(2.00g,10.6mmol)wasdissolvedinthionylchloride(16mL).OnedropofDMFwasaddedandthemixturewasheatedtorefluxfor2h.Thecrudemixturewasevaporatedtodrynessandtheresiduewasdissolvedin5mLacetone.Asolutionofsodiumazide(970mg,14.9mmol)inwater(2mL)wasaddeddropwiseatroomtemperature.After30min,water(10mL)wasaddedandthesolutionwasextractedwithtoluene(50mL).Theorganiclayersweredriedoversodiumsulfateandheatedtorefluxfor30min.Then10mLofa45%sodiumhydroxidesolutionwasaddedandthemixturewasheatedforafurther30min.Theorganiclayerwasseparated,driedoversodiumsulfateandevaporated.Theresiduewaspurifiedbycolumnchromatography(dichloromethane)toyield660mg(39%)ofthetitlecompound.Reference:TetrahedronLett.,2004,45,95-98.1.2使用DPPA合成胺示例2-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilinacid(27.9g,91.8mmol)wasdissolvedinTHF(400mL)andtreatedwithEt3N(30mL).Diphenylphosphorylazide(26.5g,96.4mmol)wasaddeddropwiseandthereactionmixturewasstirredfor3hat25oC.H2O(150mL)wasaddedandthereactionmixturewasrefluxedfor2h.ThesolventwasremovedinvacuoandtheresiduewastreatedwithsaturatedaqueousK2CO3(100mL),dilutedwithH2O(500mL),andextractedwithEtOAc(2×500mL).ThecombinedorganicextractswerewashedwithsaturatedaqueousNaCl(500mL),dried(Na2SO4),andconcentratedinvacuo.Thecrude药明康德内部保密资料Page3of17经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.residuewaspurifiedbyflashchromatography(SiO2,25%EtOAc−hexanes)toaffordthetitlecompound(19.5g,78%)asayellowsolid.Reference:J.Am.Chem.Soc.,2004,126,8396-8398.叠氮酰胺在H2O里加热重排成胺还是有一些报道的。如下：药明康德内部保密资料Page4of17经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.药明康德内部保密资料Page5of17经典合成反应标准操作—其它方法制备胺PharmaTechCo.,Ltd.1.3使用DPPA和苄醇合成Cbz保护的胺示例Underanargonatmosphere,amixtureofacid(200mg,0.59mmol),diisopropylethylamine(0.36mL,2.0mmol),diphenylphosphorylazide(0.32mL,1.5mmol)intoluene(25mL)washeatedatrefluxfor3h.Afterbeingcooledtoroomtemperature,benzylalcohol(0.2mL,2mmol)wasadded,andthemixturewasstirredforanother1h.Afterremovingthesolventinvacuo,silicagelcolumnchromatographygavethetitlecompound(230mg,0.50mmol,85%).Reference:J.Org.Chem.,2001,6,557-563.1.4使用DPPA和叔丁醇合成Boc保护的胺示例由于叔丁醇的活性不高，一般...
