. . 附件 6 药物毒代动力学研究技术指导原则一、 概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性， 而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。本指导原则适用于中药、 天然药物和化学药物。 生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。. . 二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规》（GLP）（注释3）。毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。三、基本容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/ 或其代物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。由于毒性试验常采用两种性别动物， 暴露测定也应包括两种性别的动物。选择单性别动物时应说明理由（注释 5）。暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代特征的种属差异、 代物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。在血浆药物浓度相对较低时， 特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和 /或其代物。对于血浆蛋白结合率高的化合物，用游离（未结合）浓度来表示暴露更为合适。暴露评估中需关注血浆或体液中代物浓度的情况有：1）受试物为“前体化合物”且其转化生成的代物为主要活性成分； 2）受试物可被代为一种或多种具有药理或毒理活性代物， 且代物可导致明显的组织/ 器官反应；3）. . 受试物在体被广...
