2021直接口服抗凝药物在VTE治疗及预防领域进展（全文）摘要直接口服抗凝药物(DOACs)在静脉血栓栓塞症(VTE)抗凝及预防方面的研究不断涌现，临床证据不断增加，使其在VTE抗凝领域中的地位不断提升，国内外在VTE的诊治及预防指南中推荐的级别不断提高，应用的领域更加广泛，但在临床应用中尚有一些值得关注的问题。本文就DOACs在肿瘤相关VTE抗凝治疗、在VTE预防以及在儿童VTE抗凝治疗等领域中的最新研究进展进行总结，并提出在药物使用过程中需要关注的一些问题。长期以来，静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism，VTE)的治疗一直沿用普通肝素或低分子肝素桥接华法林的方案，我们称其为标准抗凝治疗方案，随着直接口服抗凝药物(directoralanticoagulants，DOACs)的研发和上市，其在VTE治疗领域的证据不断增加，目前各指南均推荐DOACs作为非肿瘤合并VTE患者的抗凝治疗方案。自从DOACs在2008年问世以来，在VTE治疗和预防领域的证据不断丰富。DOACs克服了传统抗凝药物的诸多不足，以使用方便、固定剂量、无需常规监测、与药物的相互作用少而越来越广泛地应用于临床。随着研究的不断深入，DOACs在VTE中应用的领域仍在不断拓展。一、DOACs在肿瘤相关VTE中的应用在2016年美国胸科医师学院抗栓指南[1]以及国内《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[2]中，对于肿瘤相关VTE的患者推荐使用低分子肝素抗凝治疗3～6个月，然后转换为口服药物抗凝治疗。但在2018年先后发表了2项随机对照研究(randomizedcontrolledtrial，RCT)，针对肿瘤相关VTE的人群，使用DOACs与低分子肝素进行对照，观察DOACs对于肿瘤相关VTE的疗效和安全性。使用Ⅹa因子抑制剂依度沙班与低分子肝素(达肝素)进行的RCT中，入选了1046例肿瘤相关VTE的患者，抗凝治疗至少6个月，主要研究终点为VTE复发和/或大出血的发生[3]。依度沙班组有12.8%的患者发生了终点事件，低分子肝素组有13.5%的患者发生了终点事件(HR＝0.97，95%CI：0.70～1.36)，非劣效性统计P＝0.006，但未得到优效性结果(P＝0.87)。大出血发生率在依度沙班组高于低分子肝素组(6.9%比4.0%，P＝0.04)。在另一项RCT研究中，使用Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与低分子肝素(达肝素)进行对照，入选了406例肿瘤合并VTE的患者，抗凝治疗6个月，主要研究终点为VTE的复发[4]。利伐沙班组有4%的患者发生了VTE复发，而低分子肝素组有11%的患者复发(HR＝0.43，95%CI：0.19～0.99)。大出血的发生率利伐沙班组略高于低分子肝素组(6%比4%)。进一步分析这两项研究的大出血情况发现，胃肠道肿瘤患者发生大出血的比率明显升高，而大出血主要的发生部位就是胃肠道。基于上述循证医学证据，欧洲心脏协会在2019年发表的肺栓塞诊治指南[5]中，对于(非肠道)肿瘤合并肺栓塞的患者，推荐可以使用依度沙班或利伐沙班进行抗凝治疗。二、DOACs在内科患者预防领域的应用无论是利伐沙班还是阿派沙班，在内科住院患者VTE预防的研究中，得出的结论基本相似，即这两种DOACs对内科住院患者VTE的预防效果上与低分子肝素相似，但出血的发生率明显增加[6,7]。因而，当前各指南对于内科住院VTE高风险患者，不推荐DOACs作为VTE预防的药物。对于能够活动、仅住院或门诊进行化疗或放疗的肿瘤患者，既往的指南不推荐进行VTE预防。近期在《新英格兰杂志》发表了两项随机、双盲、安慰剂对照的RCT研究[8,9]，其研究对象选择了可活动的进行化疗的肿瘤患者作为研究对象，使用Khorana评分对患者进行VTE风险评估(表1)，当Khorana评分≥2时，判断为VTE高风险而入组。评价阿派沙班(2.5mg，每日2次)和利伐沙班(10mg，每日1次)预防180d，对VTE预防的有效性和安全性。在阿哌沙班的研究(AVERTstudy)[8]中，阿哌沙班组患者VTE的发生率为4.2%，而安慰剂组为10.2%(HR＝0.41，95%CI：0.26～0.65)；大出血的发生率在阿哌沙班组为3.5%，而安慰剂组为1.8%(HR＝2.0，95%CI：1.01～3.95)；在治疗期内大出血的发生率在阿哌沙班组为2.1%，安慰剂组为1.1%(HR＝1.89，95%CI：0.39～9.24)。由此可见，对于VTE高风险的可活动肿瘤患者，采用阿哌沙班预防，可以明显降低VTE的发生率，而大出血的发生率也较高。利伐沙班的研究(CASSINIstudy)[9]采用了发生VTE及...
