第五节胆固醇代谢2015-07-07717520一、体内胆固醇来自食物和内源性合成胆固醇有游离胆固醇(freecholesterol，FC)，亦称非酯化胆固醇（unesterifiedcholesterol）和胆固醇酯(cholesterolester)两种形式，广泛分布于各组织，约1/4分布在脑及神经组织，约占脑组织20%。肾上腺、卵巢等类固醇激素分泌腺，胆固醇含量达1%~5%。肝、肾、肠等内脏及皮肤、脂肪组织，胆固醇含量约为每100g组织200~500mg，以肝最多。肌组织含量约为每100g组织100~200mg。（一）体内胆固醇合成的主要场所是肝除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇，每天合成量为lg左右。肝是主要合成器官，占自身合成胆固醇的70%~80%，其次是小肠，合成10%。胆固醇合成酶系存在于胞质及光面内质网膜。（二）乙酰CoA和NADPH是胆固醇合成基本原料C及13C标记乙酸甲基碳及羧基碳，与肝切片孵育证明，乙酸分子中的2个碳原子均参与构成胆固醇，是合成胆固醇唯一碳源。乙酰CoA是葡萄糖、氨基酸及脂肪酸在线粒体的分解产物，不能通过线粒体内膜，需在线粒体内与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，通过线粒体内膜载体进入胞质，裂解成乙酰CoA，作为胆固醇合成原料。每转运1分子乙酰CoA，由柠檬酸裂解成乙酰CoA时消耗1分子ATP。胆固醇合成还需NADPH供氢、ATP供能。合成1分子胆固醇需18分子乙酰CoA、36分子AIP及16分子NADPH。（三）胆固醇合成由以HMG-CoA还原酶为关键酶的一系列酶促反应完成胆固醇合成过程复杂，有近30步酶促反应，大致可划分为三个阶段（图7_9）。1．由乙酰CoA合成甲羟戊酸2分子乙酰CoA在乙酰乙酰CoA硫解酶作用下，缩合成乙酰乙酰CoA;再在HMG-CoA合酶作用下，与1分子乙酰CoA缩合成HMG-CoA。在线粒体中，HMG-CoA被裂解生成酮体；而胞质生成的HMG-CoA，则在内质网HMG-CoA还原酶(HMG-CoAreductase)作用下，由NADPH供氧，还原生成甲羟戊酸(mevalonicacid，MVA)。HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的关键酶。142．甲羟戊酸经15碳化合物转变成30碳鲨烯MVA经脱羧、磷酸化生成活泼的异戊烯焦磷酸(△3-isopentenylpyrophosphate，IPP)和二甲基丙烯焦磷酸(3，3-dimethylalylpyrophosphate，DPP)。3分子5碳焦磷酸化合物（IPP及DPP）缩合成15碳焦磷酸法尼酯(famesylpyrophosphate，FPP)。在内质网鲨烯合酶(squalenesynthase)催化下，2分子15碳焦磷酸法尼酯经再缩合、还原生成30碳多烯烃——鲨烯(squalene)。3．鲨烯环化为羊毛固醇后转变为胆固醇30碳鲨烯结合在胞质固醇载体蛋白(sterolcarrierprotein，SCP)上，经内质网单加氧酶、环化酶等催化，环化成羊毛固醇，再经氧化、脱羧、还原等反应，脱去3个甲基，生成27碳胆固醇。在脂酰-CoA：胆固醇脂酰转移酶(acyl-CoA:cholesterolacyltransferase，ACAT)作用下，细胞内游离胆固醇能与脂酰CoA缩合，生成胆固醇酯储存。图7-9园胆固醇的合成（四）胆固醇合成通过HMG-CoA还原酶调节1．HMG-CoA还原酶活性具有与胆固醇合成相同的昼夜节律性动物实验发现，大鼠肝胆固醇合成有昼夜节律性，午夜最高，中午最低。进一步研究发现，肝HMC-CoA还原酶活性也有昼夜节律性，午夜最高，中午最低。可见，胆固醇合成的周期节律性是HMG-CoA还原酶活性周期性改变的结果。2．HMG-CoA还原酶活性受别构调节、化学修饰调节和酶含量调节胆固醇合成产物甲羟戊酸、胆固醇及胆固醇氧化产物7β-羟胆固醇、25-羟胆固醇是HMG-CoA还原酶的别构抑制剂。胞质cAMP依赖性蛋白激酶可使HMG-CoA还原酶磷酸化丧失活性，磷蛋白磷酸酶可催化磷酸化HMG-CoA还原酶脱磷酸恢复酶活性。细胞内胆固醇含量增加，会抑制HMG-CoA还原酶基因转录，酶蛋白合成减少，活性降低。3．细胞胆固醇含量是影响胆固醇合成的主要因素之一主要通过改变HMG-CoA还原酶合成影响胆固醇合成。该酶在肝细胞的半寿期约为4小时，如酶蛋白合成被阻断，酶蛋白含量在几小时内便降低。细胞胆固醇升高可抑制HMG-CoA还原酶合成，从而抑制胆固醇合成。反之，降低细胞胆固醇含量，可解除胆固醇对酶蛋白合成的抑制作用。此外，胆固醇及其氧化产物如7β-羟胆固醇、25-羟胆固醇可以通过别构调节对HMG-CoA还原酶活性产生较强抑制作用。4．餐食状态影响胆固醇合成饥饿或禁...
