SlideNo.1胰岛素类似物----历史的再次飞跃胰岛素类似物----历史的再次飞跃•胰岛素应用概况•胰岛素的发展史•动物及人胰岛素制剂的不足•胰岛素类似物的机理及分类•胰岛素类似物的安全性评价胰岛素类似物将成为趋势•全球类似物使用占胰岛素的40％•中国不到0.5%0102030405060708090100胰岛素市场占有份额国内国际0102030405060708090100类似物占有份额国内国际全球胰岛素占整个糖尿病市场的50%中国胰岛素目前是口服药市场的一半，只占33.7%•胰岛素应用概况•胰岛素的发展史•动物及人胰岛素制剂的不足•胰岛素类似物的机理及分类•胰岛素类似物的安全性评价胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPHinsulin1953长效胰岛素•胰岛素市场概况•胰岛素的发展史•动物及人胰岛素制剂的不足•胰岛素类似物的机理及分类•胰岛素类似物的安全性评价动物胰岛素制剂及缺陷•常用制剂：短效、中效、长效•制剂的缺陷：纯度抗原性酸性溶液目前常用的人胰岛素制剂•餐时•短效人胰岛素－例如诺和灵®R•基础•中效人胰岛素－例如诺和灵®N•预混制剂－例如诺和灵®30R、50R人胰岛素制剂的不足短效胰岛素——作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）短效胰岛素的局限性•吸收缓慢•较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险中效人胰岛素的缺陷•中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验预混人胰岛素•结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径•也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖•生理胰岛素模式:基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式•可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配可溶人胰岛素•可以模拟基础和餐时胰岛素分泌…但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式双相人胰岛素30R•中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是…存在变异性大，有峰值的缺点NPH生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂临床面临的问题•医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖•患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？•快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌•长时间起效，模拟基础胰岛素分泌•双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌•胰岛素应用概况•胰岛素的发展史•动物及人胰岛素制剂的不足•胰岛素类似物的机理及分类•胰岛素类似物的安全性评价SlideNo.19内源性胰岛素－六聚体形式存在细胞器粗面内质网微囊泡Golgi细胞器成熟的分泌颗粒分泌颗粒早期晚期分子阶段减少未折叠的前胰岛素元细胞变化二硫键形成,胰岛素元分子折叠锌-胰岛素原六聚体形成形成锌-胰岛素六聚体及被释放的C肽,开始沉降晶体形成胰岛素原合成,并裂解成为胰岛素原10-20分钟转位(20分钟)胰岛素原转换开始转换完成30-120分钟储存(*可储存数小时至数天)通过细胞排颗粒作用而释放皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚可溶性人胰岛素的自我聚合:单体->双体->六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:115162条B链20－29位氨基酸间相互作用形成双体s人胰岛素的氨基酸位点A-chainB-chainA1B1A21B30Kaarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸速效胰岛素类似物－二聚体结合不紧密单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸B28B29T50%人胰岛素ProLys2hour门冬胰岛素~诺和锐®AspLys1hour赖脯胰岛素LysPro1hour1202912920其他影响胰岛素吸收时间的因素浓度胰岛素浓度在10–4mol/l以上时六聚体是胰岛素存在的主要形...
