第十九章 缓控迟释制剂VIP免费

第十九章缓释和控释制剂一、缓释、控释给药系统•缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。•其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。•控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。•广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。•狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。缓控释制剂的特点:①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。•不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。缓控释制剂的不足：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。•缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。•药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；•药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。•两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。1、缓释、控释制剂设计原则1.理化因素（1）剂量大小一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。（2）药物的理化性质药物的pKa、解离度和水溶性、分配系数（3）胃肠道稳定性（一）影响因素（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h的药物不适宜制成缓释制剂。（2）药物的吸收缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。（3）代谢在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。2.生物因素（二）缓释、控释制剂的设计•缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为2~8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。•剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。•抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。1.药物的选择2.生物利用度（bioavailability)•缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120%的范围内。•若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。•可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。3.峰浓度与谷浓度之比•缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。•若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。4.缓释、控释制剂的辅料•缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。骨架型阻滞材料有：①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。②不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。③生物溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。①不溶性高分子材料•如乙基纤维素②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维...