沙利度胺——绝境逢生的科学故事VIP专享VIP免费

·6·肿瘤代谢与营养电子杂志2014年9月第1卷第2期ElectronJMetabNutrCancer'Sep2014，Vol1，No．2·专家论坛·沙利度胺一绝境逢生的科学故事陈公琰，王磊(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内一科，哈尔滨150040)1抗菌作用1953年，瑞士诺华制药前身Ciba药厂想要合成一种新型抗菌药物，经过科学家们不断努力和潜心研究，沙利度胺诞生了，但让人大失所望的是其药理试验结果显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，Ciba无奈之下只好忍痛放弃了沙利度胺，没有再深一步的对它进行研究。2抗妊娠呕吐尽管如此，沙利度胺却引起了联邦德国药厂ChemieGriinenthal的关注，他们开始投入人力物力研究沙利度胺，随后惊喜地发现其分子结构与巴比妥类相似，对中枢神经系统有抑制作用，具有镇静催眠的效果，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应。1957年10月，沙利度胺以商品名“反应停”正式投放欧洲市场，作为一种“没有任何副作用”的抗妊娠反应药物成为孕妇的理想选择。短短的一年时间内，反应停风靡欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲。但当沙利度胺准备进军美国市场时，却被泼了冷水，遇到了前所未有的麻烦。美国一家小制药公司梅里尔公司获得反应停的经销权，于1960年向美国食品药品管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的FrancesO．Kelsey医生负责审批该申请。她注意到，反应停对人有非常好的催眠作用，但是在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着人和动物对这种药物有不同的药理反应呢?有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢?Kelsey医生注意到，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，会引起手指刺痛。因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。Kelsey医生全然无视梅里尔公司对她施加的压力，毅然决然地拒绝沙利度胺作为抑制孕妇呕吐的药物在美国上市。就在这时，澳大利亚产科医生william通讯作者：陈公琰，电子邮箱：chengongyan@163．coinMichaelReed在英国《柳叶刀》杂志上报告反应停能导致婴儿畸形。在麦克布里德接生的产妇中，许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状，主要表现为四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，因此命名为“海豹肢症”。而这些产妇都有一个共同的经历，就是妊娠期间服用过“反应停”。实际上，这时候在欧洲和加拿大已经发现了8000多名海豹肢症婴儿，而William是第一个把海豹肢畸形和反应停联系起来的人。随后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性，人和大鼠不一样，体内有一种能把反应停转化成有害异构体的酶，从而引起畸胎。反应停的副作用发生于怀孕初期(怀孕前3个月)，即婴儿四肢形成的时期。1961年11月起，反应停在世界各国陆续被强制撤回，刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球禁用沙利度胺。反应停事件是药物史上的悲剧，短短的5年时间，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有l0000名，而这也仅仅是一部分，还有许多婴儿在出生前就已经因畸形死亡，数据根本无法统计”1。而美国，因为FDA，尤其是负责对反应停审评的Kelseyl丢生的坚持，美国免受其害。肯尼迪总统给Kelsey医生颁发了“杰出联邦公民服务奖章”口1。FDA也因此为自己在国际上的地位奠定了基础并逐渐成为世界食品药品检验最权威的机构。3治疗麻风虽然沙利度胺因其致畸作用被美国拒之门外并强制撤出市场，但科学家并未全盘否定沙利度胺，对它的研究也从未停止过。正当沙利度胺几近销声匿迹之时，一名以色列内科医生发现沙利度胺对麻风结节性红斑病患者有疗效。1965年，沙利度胺作为一种有效治疗麻风结节性红斑病的药物再次出现在市场上，在美国经历了20多年的考验后，终于在1998年，FDA批准它用于此适应证并正式进入美国市场91。沙利度胺在退出市场几年后，作为治疗麻风结节性红斑病的药物再度复出，重新引起了全球医学界的关注。20世纪80年万方数据肿瘤代谢与营养电子杂志2014年9月第l卷第2期E1ectr。nJMetabNutrCancer，Sep2014，Vol1，N。．2‘7·代末期沙利度胺作为治疗麻风结节性红斑病的药物正式进入墨西哥和巴西，并且在墨西哥被用来治疗艾滋病患者晚期恶液质症状。4抗肿瘤美国洛克菲勒大学GillaKapla...