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变更/偏差/OOS/CAPA与质量风险二0一六年三月四日目录•第一部分实施GMP的目的•第二部分验证状态•第三部分控制一切变化•第四部分相关事件与流程的区别与处理•第五部分如何保持持续验证状态•第六部分变更偏差OOS/OOT/OOE回顾自检缺陷风险•第七部分变更控制/偏差处理/CAPA流程描述•第八部分维护中的缺陷与偏差•第九部分几个关键问题的讨论•第十部分其它质量活动实施GMP的目的•一、GMP法规的要求•1.为规范药品生产质量管理•2.旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。实施GMP的目的•二、实施GMP的三大目标•1．将人为的混淆和差错控制在最低的限度•2．防止对药品的污染和交叉污染•3．保证能够生产出高质量产品的质量管理体系•三、一句话概括•“建立并保持持续的验证状态→•确保持续稳定地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”什么是验证状态？•人经过培训，在经过确认的厂房、设施条件下，利用经过验证的生产工艺、操作规程，在经过确认的设备上，将合格的原辅料转化成合格的中间产品，持续地、始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的药品。•在保证药品的质量稳定、安全、有效的同时，我们要保证“厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法”等能够保持“持续稳定”。验证状态的建立•1、产品研发•2、研发向生产的技术转移•3、工艺过程的工程实现GEP(优良工程管理规范)实施•4、生产质量标准与生产质量体系的建立（GMP实施）•5、确认与验证如何保持？•1、如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态？•2、如何能够持续地最大限度地降低药品的质量风险？•3、如何能够始终保持企业的GMP实施水平不下滑？•验证状态：持续的受控状态持续的稳定状态持续的改进状态•保持持续的验证状态→控制“一切”（人机料法测环）•“即将发生或已经发生的变化或趋势”•变化，是必然的，变化受控制即可。稳定，是相对的，偏离可接受即可。5M+1E人机料法测环•不可避免的变化•1、人的疲劳/GMP意识的淡漠/失误或故意行为/人员的更替•2、硬件生命周期（不可避免的老化/性能衰减/故障/失效）•3、物料生命周期/物料来源的不可控/物料存储和使用的不当•4、标准/工艺/方法的改进/法规的改变/市场的变化•这些不可避免的变化，应当尽可能的纳入工作流程，制定相关SOP和措施，以避免“变更和偏差”的发生•偏离预定“生产工艺/物料平衡限度/质量标准/检验方法/操作规程”的任何改变•1、有计划有组织的期望发生但还没有发生的主动的改变（变更→变好？变坏？）•2、非计划的不期望但不可避免的还没有发生的被动的改变（风险？缺陷？）•3、非计划的不期望发生的但是已经发生的改变（偏差→正偏差？负偏差？）•4、OOS/OOT/OOE，已经发生的超标准超趋势超期望的结果•相关事件的区别与流程应用•变更风险•异常→故障→事故→偏差缺陷一种表象功能降低非正常损坏直接影响非正常状态功能失效非安全状态关键因素检查发现重大损失工艺改变故障重大伤害质量影响潜在故障操作原因维护原因不明原因先发现先处理原则，减少重复劳动原则！偶发事件•1、非计划事件不可避免的将会发生或已经发生。已经发生的潜在影响“原辅料、中间产品、成品”质量的、影响药品安全性、有效性的、影响工艺稳定性的、影响法规符合性的非计划事件，才是“偏差”。•2、未发生的，是风险或者缺陷。•3、评估是否影响到“产品质量、工艺稳定性、法规符合性”•4、评估是否超出“生产工艺、操作规程、验证状态”，同时取决于“生产工艺、操作规程、验证状态”的合理性。•5、把工作重点放在“如何避免偏差的发生”而不是“如何处理偏差事件”。•6、未发生结果的风险或潜在的缺陷，需要评估和处理。如何持续保持验证状态？•1、变更控制•2、偏差处理•3、OOS处理(超标准）•4、OOT处理（超趋势）•5、OOE处理（超期望）•6、应急处理•7、CAPA措施处理措施汇总•一、人：持续的培训与激励措施、人员的淘汰与更新•二、硬件•1、硬件的故障维修、预防性维护、改造、更新、日常管理•2、计...