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剂量密集化疗在乳腺癌的运用化疗的发展里程90年代80年代70年代50年代40年代氮芥应用于淋巴瘤顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗＋造血细胞支持甲氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解辅助和新辅助化疗概念形成化疗的发展里程21世纪分子靶点药物、免疫治疗紫衫类CMF方案化疗蒽环类方案无化疗化疗+曲妥珠单抗1970s4.2%获益1980s4.3%获益2000s5.1%获益20006%获益辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后，在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常重要的角色传统化疗的理论基础——完全杀灭概念A治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础B抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤C临床上的完全缓解不等于治愈传统化疗给药模式•最大耐受剂量（MTD)•较长的给药间隔（通常是三周）•多周期给药传统化疗方案是围绕毒性药物损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计的。首剂化疗后第9或10d，可见白细胞与血小板减少，于第14-18d达最低点，到21d明显恢复。这就是传统三周给药方案的依据。随着G-CSF应用于临床，解决了骨髓毒性问题，剂量密集疗法(dose—dense)用于临床。GS01-1增加辅助化疗剂量强度：EBCTCGmeta分析*EBCTCGLancet2012研究背景早期乳腺癌接受蒽环及紫杉为基础的联合辅助化疗可降低乳腺癌死亡率约1/3*细胞动力学模型显示，增加细胞毒化疗药物剂量强度可能提高疗效*EBCTCGLancet2012增加剂量强度的三种方式A.每个化疗周期使用高剂量药物B.缩短化疗周期之间的间隔C.采用序贯给药，不采用同时给药药物剂量以每周mg/m2评估NortonL.SemOncol1997NortonL.SemOncol1997传统剂量递增及剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型虚线代表对A治疗敏感的细胞实线代表对B治疗敏感的细胞NortonL.SemOncol1997交替和序贯剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型CALGB9344：A60C≈A75C≈A90C，AC方案未见剂量依赖关系LN阳性EBC(n=3121)A:60mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:75mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×4A:90mg/m2d1C:600mg/m2d1q3×465%vs64%vs64%74%vs75%vs73%蒽环类：在标准剂量基础上提高剂量未见显著获益•剂量密集（2周）与标准（3周）o相同化疗药物和剂量：7项研究，10004例o化疗存在一些差异：5项研究，5508例•序贯（3周）与同步（3周）o每组采用相同的药物：5项研究，9644例o所用药物存在一些差异：1项研究，1384例•序贯（2周）与同步（3周）o所用药物存在一些差异：6项研究，6532例关于剂量强度的研究研究方法•25项研究可提供个人患者数据，涵盖了31项相关研究中94%的女性患者（34122/36292）•主要结果为标准logrank法分析的乳腺癌复发和死亡2周（剂量密集）vs3周的相同化疗药物2周vs3周化疗：全部研究（包含5项分组中药物方案不同的研究）序贯（3周）vs同步（3周）化疗序贯（2周）vs同步（3周）化疗全部25项剂量密集及序贯研究汇总分析汇总分析汇总分析：不同ER状态的复发结论•缩短化疗周期间隔时间及蒽环和紫杉序贯化疗可降低乳腺癌复发和死亡•ER阳性和ER阴性患者复发率降低程度相似，且其他肿瘤特征和患者特征等相关因素对复发率无显著性差异•剂量密集化疗未增加无复发死亡（全程或化疗期间）CALGB9741ARandomizedTrialofDose-DensevsConventionallyScheduledandSequentialvsConcurrentCombinationChemotherapyasPostoperativeAdjuvantTreatmentofNode-PositivePrimaryBreastCancerCitronM,eral.JClinOncol.2003;21:1431-143924研究背景Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用主要终点：无病生存率（DFS），是从研究入组直至局部复发，远处复发或无复发死亡（以先发生者为准）进行测量。次要终点：总体生存（OS），是从研究开始到任何原因导致...