第十九章作用于组胺受体及胃酸分泌系统的药物酞茂异喹×第一节组胺的体内生化途径NHNNH2COOH组胺酸脱羧酶Histidine储存组胺肥大细胞嗜碱性粒细胞过敏的发生机制和抗过敏示意图免疫球蛋白胃壁细胞的泌酸过程及图抗溃疡药物作用示意图肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗过敏药抗溃疡药•H1受体拮抗剂•过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物组胺受体的分类H1受体H3受体H2受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿第二节组胺H1受体拮抗剂抗过敏药物•2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过敏性疾病（30个国家）•美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六大慢性疾病•欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％•英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹•在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2•WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”1933年巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物1937年合成N-phenyl-N,N',N'-triethyl-1,2-ethylenediamine至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种OONNNCH3CH3CH3哌罗克生N-phenyl-N,N',N'-Triethyl-1,2-ethylenediaminePiperoxan组胺H1受体拮抗剂的发展设计思想从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有：与受体结合但没有内在活性的较大的头部可以与受体结合的带有氨基的侧链NNNH2H组胺（Histamine）Ar1,Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环X为C，N，O等电子等排体尾部是开链的叔胺（二甲氨基），也可是脂肪杂环X与N之间常见2个C原子一、经典H1受体拮抗剂X(CH2)nAr1Ar2NR1R2H1受体拮抗剂的化学结构类型•乙二胺类（X=N）•乙醇氨基醚类（X=CHO）•丙胺类（X=CH）•三环类•（哌啶类）电子等排原理X(CH2)nAr1Ar2NR1R2NNNCH3CH3NNCH3CH3AntergenRROCH3美吡拉敏H曲吡那敏第一个应用类型衍化法X(CH2)nAr1Ar2NR1R2N(CH2)nAr1Ar2NR1R21.乙二胺类乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏抗心律失常NNCH2ClNCH2NCH2NNH克立咪唑安他唑啉哌嗪类1987年，比利时，西替利嗪盐酸盐首次上市高效、低毒、长效，无中枢作用第二代ClCHNNRR£ºCH2CH3CH2C£¨CH3£©3CH2CH2OCH2COOH美克力嗪布克力嗪西替利嗪不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性，对驾驶无影响苯海拉明DiphenhydramineX(CH2)nAr1Ar2NR1R2CHOAr1Ar2NR1R22.氨基醚类（X=CHO）ONCH3CH3白色结晶状粉末，无臭，味苦其盐酸盐在水、乙醇和氯仿中溶解受酸催化易分解易代谢镇静和镇吐作用结构修饰CH3CH3CHOCH2CH2NRROCH3Cl甲氧拉明氯苯海拉明苯环对位引入取代基吡啶代替苯环CH3CH3NCH3CH3CHOCH2CH2NNClCOCH2CH2NCH3苯吡拉明（多西拉敏）氯苯吡拉明（卡比沙明）CHONCH3二苯拉林氨基置于环中活性大于苯海拉明RNCHCH2CH2NCH3CH3R£ºHClBr非尼拉敏氯苯那敏溴苯那敏抗组胺作用增强，作用时间延长芳环对位卤素取代，活性增大（×20、右旋体）、毒性不增极性：CH2
