2025低密度脂蛋白胆固醇在动脉硬化性心血管疾病ASCVD的发生发展重要作用VIP专享

2025 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在动脉硬化性心血管疾病 ASCVD 的发生进展中起着重要作用(全文)尽管有大量的基础和临床讨论，动脉硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然 是全世界范围内最常见的死亡原因。目前普遍认为，低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)是动脉粥样硬化最重要的危险因素，在 ASCVD 的发生进展中起着 重要作用。尽管不乏有效、安全的降胆固醇药物，但大多数人群的循环 LDL-C 水平仍然超过目标水平。因此，ASCVD 的一级预防仍然是一个难 以实现的目标。1998 年，Andrew、Craig 在 Nature 上发表了 一篇 letter 描述了 双链RNA 对线虫的遗传干扰，证明了双链 RNA 激活了导致基因沉默的酶 促机制，RNA分子中的遗传密码决定了要沉默的基因，在 26 年获得诺 贝尔生理学或医学奖。同年，Bumcrot 等人认识到干扰 RNA 的治疗潜力， 因此，一种新型药物，小干扰核糖核酸(siRNA)进入开发。PCSK9 是主要在肝脏中合成的前蛋白，增加 7LDL 受体的溶酶体降 解，干扰LDL-R 途径清除 LDL-C，提高血清 LDL-C 浓度。循环 PCSK9 可被单克隆抗体阻断，降低循环 LDL-C，并改善高危 ASCVD 的临床结果。 然而，这种方法存在两个问题，特别是对于无症状 ASCVD 人群的一级预 防：(i)相对较短的半衰期需要每 2 或 4 周进行一次皮下注射，维持数年 或者一生，导致对长期依从性的担忧，(司当用于无症状人群的一级预 防时，需要相对大量的抗体导致相对较高的成本。PCSK9 基因的功能获得性突变会导致严重的高胆固醇血症和早发性 ASCVD ，而功能丧失性突变则会产生相反的效果。英克西兰(inclisirah 是一种 siRNA ,可迅速被肝脏吸收，降低 PCSK9 的表达，从而抑制 LDL-R 的溶酶体降解，增加其数量，减少循环 LDL-C。因此，该作用类似于功能 丧失突变。随后进行了 RION 系列临床讨论，证明了 inclisirah 降低正 常受试者、ASCVD 患者、家族性和其他类型高胆固醇血症患者的循环 PCSK9 和 LDL-C 方面的安全性和有效性。重要的是，它的半衰期约 3 天，每 6 个月皮下注射 3mg 可使接受 XX 耐受他汀类治疗的 ASCVD 患者的 LDL-C 降低 50mg/dL。每年仅给药一次时，LDL-C 在注射后约 2 个月降至最低点，然后逐渐 升高，LDL-C 在下一次注射时降低 20%。每年重复注射，该年 LDL-C 平 均浓度比基线降低 40%。LDL-C 的致动脉粥样硬化作用取决于循环 LDL-C 水平和持续时间。 动脉粥样硬...