第1页共8页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第1页共8页新原料药中的杂质Q3a1．序言本文件旨在为化学合成的新原料药(这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册)在注册申请时，对其杂质的含量和确认的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。新原料药中的杂质分两个方面阐述：·化学方面：包括对杂质的分类和确认、杂质产生的报告、建立规范以及对分析方法的简要讨论。'安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究的新药批次中不存在和(或)实际水平高于那些批次，对这些杂质的确认进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值的，则不需要确认。2．杂质的分类杂质可分为下列类型：·有机杂质(与工艺和药物有关的)·无机杂质·残留溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和(或)储存期问有所增加。这些杂质可能是确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：·起始物·副产物·中间体·降解产物．试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。它包括：．试剂、配位体、催化剂·重金属·无机盐．其他物质(例如：过滤介质、活性炭等)溶剂是生产过程中使用的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故容易选择控制方法。不包括在本文件中的杂质为：(1)外源性污染物(不应该存在于新原料药中，可第2页共8页第1页共8页编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第2页共8页以用GMP来控制)；(2)多晶型(一种新原料药的固态性质)；(3)对映体杂质。3．杂质控制和报告的说明3.1有机杂质．申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在和潜在的的杂质进行概述。该描述应对合成中的化学反应、由原材料引起的杂质及可能的降解产物进行合理的科学的评估，这些讨论限制在那些根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质。此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行概述，其内容包括对研制期间和模拟上市的所有批次产品的试验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行的强力试验的结果（见ICH指南Q1A“稳定性”）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，任何不同之处均应加以讨论。申报资料中还应对那些在新原料药中实际存在的表观量大于附录1中给定的阈值的杂质(例如：以原料药的响应因子计算)的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市生产的批次中，所有反复出现的大于附录1中给定的阈值的杂质应予鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定性研究中发现的降解产物；当某个杂质无法鉴定时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的试验研究的概述。如果已尝试过鉴定阈值以下的杂质，那么把这些研究结果也报告进去是很有用的。通常没有必要对表观量阈值以下的杂质进行鉴定，然而，对那些含量低于阈值，可能产生不寻常功效或毒性药理作用的潜在杂质，则应力求建立相关的分析方法。在所有情况下，应按照本原则后续章节中的要求来鉴定杂质。3.2无机杂质无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。无机杂质在新原料药规范中是否收载应进行讨论。接受标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。3.3溶剂应按照ICHQ3C关于“残留溶剂指南”对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论和表述。4．分析方法注册申请应提供书面文件，证明分析方法是经过论证并适用于杂质检测和定量(参照Q2A和Q2B的分析验证指南)。技术因素应被考虑作为对依据模拟商业工艺的生产经验建立的可供选择的阈值进行选择调整的一部分。没有必要将阈值精确到小数点后两位来反映用于常规质量控制的分析方法的精密度。因此，在合理的和适当的验证时，低精密度的技术（如:b薄层色谱）是可接受的。并应对用于研制期问的产品和模拟上市产品的分析方法中存在的不同之处进行讨论。分析方法的定量限不...
