这些基因突变的靶向治疗原理,黑色素瘤有望迎来新药!VIP专享VIP免费

在约1/5的黑色素瘤患者中NRAS突变导致MAPK通路组成型激活。鉴于直接靶向NRAS和识别RAS激活的下游效应存在困难，已经探索了MEK抑制剂作为抑制NRAS突变型黑色素瘤MAPK通路的一种治疗选择。比美替尼，一种MEK1/2抑制剂，在NRAS突变型黑色素瘤中20%患者适度缓解，所有患者部分缓解。在未经治疗或免疫治疗疾病仍进展的IIIC期或IV期NRAS突变型黑色素瘤3期试验中，402例患者按照2:1比例随机接受比美替尼（每日两次口服45mg）或标准达卡巴嗪静脉注射治疗。比美替尼治疗组缓解率为15%(包括1%的完全缓解)，中位PFS为2.8个月，达卡巴嗪治疗组中位PFS为1.5个月(HR0.62,95%CI0.47-0.80,P<0.01)。两组中位总生存期相似。先前接受免疫治疗的患者应答率相似（16%）。比美替尼可能是一线免疫治疗后进展期患者的一种治疗选择，特别是在未靶向其他突变或可获得临床试验的情况下。KIT突变型黑色素瘤BRAF突变型黑色素瘤通常见于非慢性阳光损伤皮肤处。这些突变在黑色素瘤的其他组织学亚型中不常见，包括肢端雀斑样痣型，黏膜型以及那些在慢性阳光损伤皮肤处产生的突变。Curtin及其同事分析了来自这些位点的102个原发性黑色素瘤，发现在染色体4q12的窄带内有扩增，识别出K642E突变，这是已知的致癌基因。在胃肠道间质瘤（GIST）中也发现了这种情况。这些标本中KIT蛋白（III型跨膜RTK）也有所升高，从而确定了KIT突变与黑色素瘤发展之间的联系。众所周知，KIT突变可引起粘膜、肢端、阳光损伤皮肤处黑色素瘤。据报道，21%黏膜黑色素瘤、11%肢端黑色素瘤、16.7%慢性日光损伤型黑色素瘤和15%肛门黑色素瘤患者KIT激活突变。Bcr-abl酪氨酸激酶特异性抑制剂甲磺酸伊马替尼治疗GIST和慢性粒细胞白血病有效。大约70％的KIT突变发生在近膜区，这是对伊马替尼反应的预测指标。自确定KIT突变型黑色素瘤以来，已进行了数项试验以确定KIT抑制剂治疗最有效的患者。伊马替尼是第一个被确定对KIT突变型黑色素瘤有效的靶向药物，因为它可用于其他KIT突变型恶性肿瘤。在使用伊马替尼和达沙替尼的病例报告中证明了KIT抑制剂的临床活性。伊马替尼的初步研究未能证明其有效性，这可能是由于未选择更容易成为研究目标的特定分子亚型所致。在CKIT突变和/或扩增型黑色素瘤人群中，Carvajal及其同事报道持续缓解率为16%(25例可评估患者中存在4例)。中位进展期为12周，中位总生存期为46.3周。获得持久反应的4例患者维持疾病控制时间1年以上。Guo及其同事在中国进行了伊马替尼的2期试验。对43例患者进行了评估，ORR为23.3％，中位PFS为3.5个月。1年总生存率为51％，疾病控制率（DCR）为53.5％。与疾病稳定的患者相比，部分缓解（PR）患者的PFS和OS明显更长（分别为9个月：1.5个月；15个月：9个月）。允许进展期患者将伊马替尼剂量从每天400mg提高到每天800mg，但是在这15位患者中，仅有1例患者病情稳定，其他患者疾病仍然进展。Hodi及其同事对24例可评估的靶向黑色素瘤患者进行了伊马替尼Ⅲ期2次试验。该试验队列包括8例KIT突变患者，11例KIT扩增患者和5例KIT突变及扩增患者。据报道最佳ORR为29％；仅KIT突变患者有反应，而KIT扩增患者无反应。进展期中位时间为3.7个月，总体DCR为50％。这些试验表明，伊马替尼治疗KIT突变型黑色素瘤患者持续应答。不幸的是，大多数患者最终疾病进展。在这些靶向增强试验中，据报道进展期疾病中位时间约为3个月，明显低于使用伊马替尼治疗GIST时的中位时间(中位时间为18个月)。目前尚不清楚，为何在KIT突变型黑色素瘤和GIST之间的反应存在如此差异，尽管存在相同突变，这表明还存在其他途径影响治疗耐药性，需要进一步阐明。尼洛替尼是另一种可选择的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，其结构与伊马替尼类似。在尼洛替尼的一项2期临床试验中，该试验包括42例KIT突变、扩增或两者同时存在的黑色素瘤患者，缓解率为16.7%和DCR为57.1%。中位缓解时间为34周。在KIT突变（6/7）患者而非KIT扩增（1/7）患者中再次反应。正在研究其他新型KIT抑制剂在黑色素瘤中的作用。2项试验正在评估PLX3397（Pexidartinib）；PIANO试验将研究其在KIT突变型口腔和黏膜黑色素瘤中的疗效（NCT02071940）。在亚洲，另一项有关该药物的1/...