中国神经免疫学和神经病学杂志2008年7月第l5卷第4期ChinJNeuroimmunol＆Neurol2OO8，Vo1．15，No．4杜(氏)进行性肌营养不良和脊髓性肌萎缩的基因诊断和产前诊断黄尚志(中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系，WHO遗传病社区控制合作中心，北京100005)摘要：杜(氏)进行性肌营养不良(DMD)和脊髓性肌萎缩(SMA)是最常见的两种累及肌肉的遗传病，以基因片段缺失为主要突变类型。联合应用各种基因分析手段可准确地进行基因诊断和杂合子检测。在产前诊断中，应采用两种不同技术路线进行分析以避免样品污染造成差错。DMD散发病例的母亲可能是生殖腺嵌合甚至就是携带者，应一律进行产前诊断。一／、关键词：DMD；SMA；基因诊断；产前诊断中图分类号：R729文献标识码：A文章编号：1006-2963(2008)04-0317-04神经肌肉遗传病是一大组临床常见而又复杂的疾病，需要进行准确的鉴别诊断，基因诊断被认为是此类疾病的最终诊断依据。这类疾病具有遗传异质性，需要为每种疾病制定相应的基因诊断策略。此文仅以临床常见的两种遗传性肌病——杜(氏)进行性肌营养不良(Duchennemusculardys—trophy，DMD)和脊髓性肌萎缩(spinalmuscularatrophy，SMA)为例，做一简单介绍。1DMD和SMA是最常见的肌肉受累遗传病在北京协和医院儿科遗传咨询门诊就诊和申请产前诊断的患者中，DMD和SMA最常见。2007年就诊的260例病例中，DMD占58。59／5，SMA占21。75。准确提供这两种遗传病的诊断，可解决目前临床实践中大部分相关病例的诊断问题。DMD系x一连锁隐性遗传病，是由抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因(亦称DMD基因)突变所致的肌源性损伤。贝(氏)进行性肌营养不良(Beckermusculardystrophy，BMD)也由DMD基因突变所致，发病较DMD晚，而且12岁之后还能行走。白种人中DMD发病率为1／3500活产男婴，约2．59／6的女性携带者因不幸的“莱昂化”而得病，但症状比男性轻。所谓“莱昂化”是指X染色体灭活现象，人类女性两条x染色体中随机有一条在胚胎早期发生失活。如果女性杂合子正常基因所在的x染色体灭活导致细胞功能异常，则为“不幸的莱昂化”。一旦“不幸的莱昂化”细胞占优势，个体就会患病。由于其组织中还有一些细胞是正常的(缺陷基因所在x染色体失活)，因此相对于男性患者而言症状要轻。SMA为常染色体隐性遗传病，白种人发病率为1／6000~1／10000，是脊髓前角细胞和脑干运动核退变所致神经根和肌肉萎缩，临床根据其发病年龄和症状轻重程度分为4型，皆由运动神经元存活基因(survivalmotorneuron，SMN)突变所致。DMD基因编码的抗肌萎缩蛋白与其他肌浆蛋白形成复合体，与膜蛋白一起形成细胞骨架，并与细胞外蛋白结构连接。复合体中其他蛋白组分缺陷也可导致复合体功能异常，引起类似DMD的肌肉疾病如肢带型肌营养不良(1imb—girdledys—trophy，LGD)，且多为常染色体隐性遗传，易与不典型DMD(尤其是BMD)混淆，应注意鉴别诊断。收稿日期：2008—02—13；修订日期：2008—03—29基金项目：N-技部“十五”国家科技攻关计划基金资助项目(2004BA720A04)；北京市科学技术委员会研发攻关类基金资助项目(D0906005040491)；科技部“十一五”国家科技支撑计划基金资助项目(2006BA105A03)作者简介：黄尚志(1944一)，男，江苏省人，硕士，研究员，博士生导师，主要从事遗传病的遗传咨询、基因诊断和产前诊断策略研究。通讯地址：中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院医学遗传学系，北京100005。联系电话：(010)65296480。E—mail：hsz—pumc@yahoo．corn．cn。维普资讯http://www.cqvip.com中国神经免疫学和神经病学杂志2008年7月第15卷第4期ChinJNeuroimmu!：：：2基因结构特点DMD基因位于Xp，基因组DNA片段长约2．3Mb，由79个外显子组成，cDNA长约14kb。在DMD基因内存在许多重复序列，形成许多断裂和交换热点，导致基因缺失／重复及容易发生新生突变。SMN基因位于5@2．2-q13．3区域，在这400kb范围内存在一个镜像重复区域，具有高度同源性。位于端粒侧的基因(SMN1或SMN)具有生物活性，而位于着丝粒侧的拷贝(SMN2或SMN)没有活性，二者之间只有8个核苷酸的差别，5个位于内含子中，3个位于外显子中。SMN1基因外显...
