对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。关键词：FDA仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。11.缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。只能通过测定原研制剂样品结果来推断。1.1杂质来源与特性表1杂质来源与特性杂质与原研制剂的关系来源与特性是否需知晓结构式测定法A共有水解生成的降解杂质、但为活性代谢产物；在临床上无安全性问题；原料药制成0天制剂和0天制剂在货架期内均有所增加需准确法B共有工艺杂质需准确法C共有工艺杂质需准确法D共有工艺杂质需准确法E共有氧化生成的降解杂质；原料药制成0天制剂略有增加、但在稳定性考核中不增加需准确法F共有工艺杂质需准确法单杂因含量较小、无需关注归属未鉴定的笼统杂质无需笼统法1.2杂质测定结果汇总与解析2表2杂质测定结果汇总与解析杂质原研制剂仿制原料药仿制制剂近效期样品测定结果测定结果【1】制订质量标准制订依据0天样品稳定性试验样品货架期样品测定结果放行标准加速试验12周长期试验12月质量标准制订依据A1.5%0.20%0.5%根据该杂质在制剂效期内增加量和制剂限度反推后酌情制订0.8%1.5%增加1.2%，所有样品测定结果≤2.0%增加0.5%，所有样品测定结果≤1.3%2.5%由于在稳定性考核中有增加，故放宽至2.5%；虽含量和限度值均比原研制剂高、但该杂质无安全性问题，故完全可行B0.01%0.10%0.15%遵循ICH原料药质控限同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再控制C0.07%0.09%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上D≤0.02%0.11%0.15%同上同原料药无需制订未变化未变化无需制订同上E1.0%0.30%1.0%同制剂，并未提高限度0.4%1.0%未变化、所有样品测定结果≤0.4%未变化、所有样品测定结果≤0.25%【2】1.0%根据近效期原研制剂样品测定结果制订F0.50%0.30%0.50%根据近效期原研制剂样品测定结果同原料药无需制订未变化未变化无需制订已在原料药中控制，故制剂质量标准中无需再控制单杂≤0.05%≤0.07%0.10%遵循ICH原0.07%0.2%所有样品测定结所有样品测0.2%遵循ICH制剂鉴定限3料药鉴定限果≤0.09%【3】定结果≤0.08%【4】总杂3.7%1.4%2.0%根据自我样品测定结果酌情制订1.5%2.5%增加≤1.4%，所有样品测定结果≤2.8%增加≤0.5%，所有样品测定结果≤2.0%3.5%由于杂质A在货架期内增加约1.0%，故放宽至3.5%，但依然未超出原研制剂含量41.3对上表的注解1)应为0天样品。2)猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。3)较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。4)根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。1.4对杂质测定结果、控制策略的解读1.4.1原研制剂杂质含量3.7%，扣除A~F这些已知杂质后尚约0.6%，为原研制剂特有杂质，不在研究范围、故未...
