他扎罗汀及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病研究所孙建方历史回顾1931年Karre测得vitA的结构获诺贝尔奖1943年人工合成维生素A1946年合成全反式维甲酸1959年开始外用全反式维甲酸治疗角化过度性皮肤病1968年罗氏药厂筛选了1500种化合物，开发了多个维甲酸类药物上市。维甲酸分类第一代：全反式维甲酸、异维甲酸第二代：阿维A酯、阿维A、维甲酸已酰胺第三代：芳香维甲酸已酯、阿达帕林、他扎罗汀维甲酸受体及分布二种受体三种亚型：RAR有α、β、γ亚型RXR有α、β、γ亚型共6种维甲酸受体亚型，人体皮肤中主要为RARγ，占RARs的90％，其次为RARα。RARRXRαβγαβγ9－顺维甲酸＋＋＋＋＋＋全反式维甲酸＋＋＋－－－阿达帕林－＋＋＋－―－他扎罗汀－＋＋＋＋＋－－－他扎罗汀酸＋＋＋＋＋＋－－－他扎罗汀历史1996年12月在德国上市，用于治疗银屑病，1997年6月在美国上市，治疗银屑病及痤疮，此后在英国、爱尔兰及加拿大等国上市。其凝胶制剂最早由美国Allergan公司研究开发，他扎罗汀的药物动力学吸收：外用大多保留于皮肤表面或皮肤内银屑病皮损非封包10h吸收<1%正常皮肤封包10h吸收<6％代谢：Tzr在皮肤或血浆内经水解酶代谢成他扎罗汀酸，进一步氧化成亚碸基、磺基及其他极性代谢产物，具有活性,而Tzr仅是前体药。Tzr透皮吸收少，快速被代谢，防止该药在体内聚集。排泄：T1/2β17～18h，全部清除经尿2～3天，经粪7天，排出量为用药量的2.6％Tzr安全性：局部外用无光毒性、光敏性反应，未见系统不良反应，无致癌及致突变作用。0.1％Tzr凝胶涂20％体表皮肤7天，每天一次，血中最大Tzr浓度0.72ng/ml0.1％Tzr治疗银屑病12周，血中Tzr浓度0.83ng/ml0.05％Tzr治疗银屑病12周，.血中Tzr浓度0.45ng/ml601例银屑病经0.05～0.1％Tzr治疗后仅4例血浓度>12ng/ml，最大浓度6.1mg/ml，90％患者血样<1mg/ml，50％患者<0.05ng/ml，（可检出的低值）。大鼠口服Tzr引起发育迟缓，长期大剂量（≥0.25mg/kg/d）出现动物死亡、血酯高、骨损害等不良反应。致兔及鼠畸形及胚胎着床丢失，是银屑病外用20％体表面积用药有13倍及0.7倍。育龄期妇女在严格避孕情况下可以用药，停药后一个药物清除期，可怀孕。但也有建议孕妇、哺乳期禁用，停药后避孕一年的规定。他扎罗汀结构英文名：TazaroteneGel(代号：AGN190168)化学名：6-[（3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-1-苯并噻喃-6-）乙炔基]-3-吡啶羧酸乙酯烟酸结构N使乙基乙酯迅速代谢成活性游离酸形式S在酯环中迅速氧化灭活代谢。因此该药的药代动力学特点，对全身影响很小，避免口服维甲酸引起的多系统的不良反应。维甲酸作用机制影响细胞分化：对诸多细胞分化标志有下调作用，例谷氨酰转移酶、套膜蛋白、转移抑制相关因子蛋白、抗白细胞蛋白酶、角蛋白K6、K16、细丝聚集素、小脯氨酸蛋白等，影响细胞的终末分化，使细胞平均体积减少，降低角质层粘聚力，损伤其渗透屏障作用，使皮肤失水增加。免疫调节作用：低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用，可辅助抗体产生，增加同种异体移植反应，增加皮肤中朗格汉斯细胞数目，抑制淋巴细胞增殖。抑制皮脂分泌：使皮脂腺基底细胞成熟延长，细胞数目减少，皮脂腺中增殖细胞比例下降，导致皮脂合成减少。抗炎作用：损伤单核细胞功能，抑制中性粒细胞游走，抑制炎性介质产生，例白三烯、花生四烯酸、阴离子氧化物、IL－6、IL8及HLA－DR等，阻碍溶酶体释放。抗增生及抗肿瘤作用：抑制鸟氨酸脱羧酶活性，抑制表皮生长因子表达，减少聚胺产生，抑制增殖过度的角蛋白K6及K16，抑制Hela细胞增殖活性，增加细细胞修复能力，影响某些化学致癌物、X线及紫外线引起肿瘤转移，使其有抗肿瘤作用。抗黑素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑素形成，降底黑素在角质形成细胞中的转移过程。Tzr的临床应用：主要治疗银屑病Weistein的一项多中心随机双盲法治疗324例轻中度银屑病0.1％TzrGel12周的治疗成功率70％0.05％为59％，基质则为35％，多在用药1周起效，12周达高峰。与皮质激素合用：外用0.1％TzrGel，晚上一次。合用0.01％肤轻松乳膏，早起一次或0.1％糠酸莫米松乳膏，...
