肾脏疾病肾功能慢性减退的机制VIP免费

肾脏疾病肾功能慢性减退的机制肾脏疾病肾功能慢性减退的机制复旦大学附属华山医院肾脏科顾勇肾功能慢性减退的病理基础肾功能慢性减退的病理基础肾小球硬化肾小管的萎缩、毁损间质纤维化大量临床与基础研究问题仍未彻底解决取得了许多鼓舞人心的进展肾功能减退的重要因素肾功能减退的重要因素原发病肾单位丧失的不良后果肾小球毛细血管内高压肾小球肥大蛋白尿危险因素危险因素高血压高磷高脂血症性别高蛋白饮食种族肾单位数少交感神经活性相关因素相关因素糖尿病药物：肾毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠肾脏疾病（原发和继发）肾单位破坏肾脏的代偿（结构与功能）肾小球血流动力学的代偿变化肾小球血流动力学的代偿变化高灌注高滤过球囊内高压为SNGFR的改变，RA/RE及kf结构代偿：肾脏肥大结构代偿：肾脏肥大生化改变细胞生长/肥大肾脏重量增加肾小球肥大肾小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容积增加小球容积增加小球容积增加上皮细胞系膜区基质增加小球毛细血管长度肾脏肥大肾脏肥大直接致肾小球硬化增加毛细血管壁张力：内皮细胞上皮细胞系膜细胞血流动力学改变所致损害血流动力学改变所致损害上皮细胞改变肾小球损害硬化系膜细胞/基质区改变小管间质改变PGC上升肾小球毛细血管机械张力增加内皮细胞：剥离，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连固有细胞向成纤维细胞转型毒物炎症影响足突细胞免疫机械足突细胞代偿肥大形成多核巨细胞受损后受损后早期：正常形态改变，足突消失中期：胞体变小，假足形成晚期：与GBM分离形成闭塞小管上皮细胞参与：小管上皮细胞参与：证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）小管间质病变可预测肾功能下降机制机制小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒性小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血免疫机制炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管代谢机制小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞滤过蛋白对小管的影响滤过蛋白对小管的影响内饮→代谢→过量→溶酶体破裂蛋白的毒性：间质炎症硬化抗原提取小管细胞激活：小管细胞激活：炎症因子：补体，TNF-α，IL-1αmcp-1单核细胞、T淋巴细胞TGF-β1：ECM积聚小管细胞分化为纤维母细胞小管细胞分化为纤维母细胞小鼠小管上皮细胞转染FSP-1纤维母细胞FSP反义寡核苷抑制转化小鼠小管上皮细胞EGF或TGF-β纤维母细胞小管间质病变小管间质病变→→GFRGFR下降下降1、小管萎缩→致密斑→TGF2、球后毛细血管堵塞→RBF下降3、管周毛细血管压迫→小管萎缩肾小球固有细胞：肾小球固有细胞：不仅是结构细胞、被动受害者主动参与肾小球炎症疾病的发病机制I、系膜细胞的增强II、分泌合成、降解细胞外基质III、趋化因子IV、粘附分子肾内细胞浸润肾内细胞浸润细胞：巨噬细胞淋巴细胞部位：肾小球小管间质肾脏病慢性进展细胞浸润机制肾脏病慢性进展细胞浸润机制单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF细胞因子与粘附因子细胞因子与粘附因子巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因子新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子上述作用在AngII作用下加剧T细胞单核/巨噬纤维性细胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生长因子（PDGF、FGF、TGF-）小管细胞宿主纤母细胞肌纤母细胞ECM产生间质纤维形成TGFTGF生物功能生物功能促进细胞外基质合成促进ECM基因生成促进PAI-I生成抑制MMP促进TIMP促进1整合素表达促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）AIIAII的非血流动力学作用的非血流动力学作用NFkB：细胞粘附因子细胞因子醛固酮醛固酮醛固酮心肌细胞胶原合成/纤维化安体舒通可抑制抵消RAS阻断的肾脏保护作用醛固酮的传统认识醛固酮...