肝脏2009年4月第14卷第2期·国际学术动态·药物临床试验中的肝损伤问题于乐成陈成伟作者单位:210002南京中国人民解放军全军肝病中心,八一医院感染科(于乐成);南京军区上海临床肝病研究中心(陈成伟)药物性肝损伤(DILI)是肝病学家、临床医师、患者和制药工业普遍关注的重要问题。理解DILI何以在特定个体中发生,对于药物研发、药物可利用性(availability)及DILI等不良药物事件的预防均具有重要意义。虽然单个的对照临床试验可能不易发现这些稀有事件病例,但总体而言,各类临床试验可为更好地认识对DILI的个体易感性和研究具有预测价值生物学新标志提供可靠的资料。在2008年3月的美国肝病学会、食品药品监督管理局、国立卫生研究院和制药工业联合会联合会议上,来自学术机构、制药企业及相关部门学者对药物临床试验中有关肝脏安全性的几个重要问题进行了讨论,包括:哪些肝损伤信号可用来判断应当停用还是继续使用试验药物;如有必要进行审慎的药物再刺激,那么在何种条件下进行;患有肝脏疾病的患者是否可以参加药物临床验证;需要哪些新的生物学指标以便更明确地回答这些问题等。以往的药物临床试验并未提供可以解决这些问题的资料,可信性主要是对相关专家共识的认同。资料和生物样本收集采用标准方法和临床试验的改进可能具有潜在价值,甚或可取代当前以专家共识为基础的判断规则,也有助于理解严重DILI易感性的个体及其发生机制。DILI是一种常见的药物不良事件,常导致对药物的重大影响,包括审批失败、增加警示标识以及从市场撤除等。目前DILI已成为美国急性肝衰竭(ALF)的首要病因,超过其他所有病因的总和。倍受关注的严重药物性肝损伤的主要是特异质性机制发生,其发生具有不可预测性,在药物被批准临床应用和上市后在众多应用者中仅发生于少数患者。特异质性DILI仅见于少数易感者,如果为此从市场上撤除某种药物或限制其应用,会使大多数可安全服用该药而不发生DILI的患者不能从该药物的治疗中获益,因此这是一个亟待解决的问题。新近美国食品和药品管理局(FDA)起草了名为“DILI:上市前临床评估”的指南文件,提出了在药物临床试验中关于以连续性方法来发现和调查药物肝脏安全性的正式推荐意见。本次会议的讨论将有助于改进对DILI的早期发现和特征认识,主要围绕四大方面的问题:(1)参试者在临床试验过程中什么情况下终止试验;(2)是否应当进行药物再刺激;(3)具有稳定基础肝病的患者是否应当纳入对照试验;(4)如何应用临床试验来甄别DILI更好的生物学标志物。一、终止试验的指征(一)受试者信息血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)活性是药物临床试验中检测肝细胞损伤最常用标志,在某种程度上较天冬氨酸氨基转移酶(AST)更具有肝脏特异性。然而,这两种氨基转移酶在其他组织中也广泛存在,新近还发现ALT异构体。在药物临床试验中,如果ALT水平始终保持正常,基本可以确信药物的肝脏安全性;如果ALT升高发生率高,且增高幅度又大,无疑是令人担忧的。问题是ALT水平并不稳定,通常数小时或数日内可发生波动。单次测量不能建立峰值。此外,即使ALT水平显著升高也未必预示存在严重DILI,也未必能判断受试者的风险程度。如他克林是一种治疗阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)的药物,服用者约50%可出现ALT水平升高,约25%超过3倍正常上限值(ULN),约2%的患者ALT>20ULN,尽管进行了密切监测和遵循了基于ALT水平的停药原则;然而,在美国进行的他克林临床试验中,无一例出现症状性肝损伤和黄疸,并且也未因肝损伤而推迟批准上市。相反的例子是曲格列酮(troglitazone),在治疗2型糖尿病的临床试验中,极少患者出现血清ALT水平升高,不足2%的患者出现ALT>3ULN,仅有0.2%的患者ALT>20ULN。然而,在2502例受试者中有2例出现黄疸性肝细胞损伤,提示存在严重的肝损伤。上市后临床应用中,曲格列酮引起89例急性肝衰竭(ALF),其中65例死亡,8例进行了肝移植,导致了曲格列酮退出市场。尽管他克林临床试验中ALT升高发生率和幅度均显著高于曲格列酮,但他克林引起严重DILI的潜在危险似乎可以忽略不计。目前,在临床试验中常以ALT>3ULN作为停止用药和受试者退出研究的标准,这一标准是基于1978年的一项专家共识,被认为属于“显著异常”。(二)耐受性(tolerance)、适应...
