药物的分子设计策略药物的分子设计策略(3)(3)：：先导化先导化合物的质量与优化合物的质量与优化一、概述新药创制过程:将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有效、稳定和质量可控的要求。生物学:活性评价模型和评价方法化学:发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化结构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drugcandidate)按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用这是一条研究开发链,确定候选药物是个重要环节民间医学偶然发现生物测定发现新靶标确认新靶标发现苗头物确认先导物优化先导物确定候选物研究阶段1980年代以来的主要模式原料药试验制剂学试验药效学试验药动力学试验安全性试验I期临床II期临床III期临床上市开发阶段新药研究与开发过程新药研发各个环节的价值贡献度先导物的发现与优化约占价值链10%,时程约3-5年,但决定了后面90%的命运优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要;候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。1.从苗头化合物到先导物苗头化合物(hit):对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。苗头化合物的发现途径:理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计)随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术)HajdukPJ．etal.NatRevDrugDiscov，2007，6：211—219．SiegalG．etal.DrugDiscovToday，2007，12：1032—1039苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物活性表现为非特异作用活性表现为非特异作用药代动力学不合理药代动力学不合理物化性质差物化性质差毒副作用大毒副作用大作用机制不明确作用机制不明确苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。最常见的方法电子等排置换原子、基团或片段NHHONH2NHNH2H2NONHH2NONHCH35-HT,hitlead夫罗曲普坦2.先导物的标准先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、药代和理化性质上应达到一定的要求。1).药效学--活性活性强度一般在1.0μmol·L-1(酶)～0.1μmol·L-1(受体)范围存在剂量(浓度)和活性的相关性2).药代动力学性质--达到ADMET的基本要求口服生物利用度(F)＞10％消除半衰期(t1/2)＞30min与CYP450结合：低在治疗窗口下，无毒性对人肝微粒体的清除率＜23μL·min-1·mg-1分布容积Vd＞0.5L·kg-1与血浆蛋白的结合率＜99.5％5-10倍的治疗剂量下，无三致作用3).物理化学性质相对分子质量＜500;水溶解性＞10μg·mL-1；脂水分配系数clogP或分布系数logD0～3.0。4).化学结构一般含脂肪或芳香环数1～5个可旋转的柔性键2~15个氢键给体不超过2个氢键接受体不多于8个偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化性质。先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得专利以保障研发药物的知识产权。由苗头物发展成先导物的性质变化参数苗头物均值先导物均值增量分子量174.1382.8207.7氢键给体1.71.70氢键接受体2.95.62.7非氢原子数12.828.515.7增量大成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药物潜能的过程的研究。至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低成本。成药性评价包括：1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polarsurfacearea,极性表面积小于140)、亲脂性、shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则就是其中的一部分2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性3）ADME4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准先导物的质量判断与保障1).先导物应有较大的化学空间进行优化先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发相对分子质量大的先导物与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物结构中...
