1 埃索美拉唑钠CTD 案例点评分析整理稿 ➢ 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 1. 合成路线比较详细，但不够规范，一般只列出化学反应步骤。 2. 工艺流程图不够规范，应分步骤列出各步骤的工艺流程图、标明工艺过程控制的参数等。 3. 工艺描述比较详细：1）列出了所有反应物料的名称、投料量、摩尔量与投料比；2）列出了反应的温度与反应时间；3）列出了反应终点的监控方法与指标。 不足之处在于部分操作不够具体，如未列出真空干燥的具体真空度与时间。 4. 列出了主要仪器设备的规格、材质与技术参数，但规模基本仅为中试规模。 5. 现有注册批的规模约为 500g-800g，而拟定的商业化大生产的批量范围为0.5kg-5.0kg，且反应罐材质为玻璃，故应高度关注后续资料中是否提供了相应的放大研究资料，以及动态生产现场检查的批量是否支持 5.0kg 的规模。 ➢ 3.2.S.2.3 物料控制 1. 列表提供了所有物料的来源、质量标准与使用的步骤。 2. 提供了自制的手性试剂（2R，3R）-1,1,4,4-四苯基丁四醇的制备工艺与结构确证资料，但缺乏对构型的确证与手性的控制。提供了该试剂详细的内控质量标准、标准制订的依据与分析方法，但手性纯度的控制仅采用比旋度控制，不够准确和灵敏。 3. 详细提供了起始原料的合成路线、制备工艺、质量标准、杂质分析方法及比较规范的验证资料，但杂质谱分析不够全面，只对原料与中间体（缺副产物）进行了分析与验证，方法学验证的图谱也未提供。 4. 未提供起始原料的选择依据、对供应商的审计报告、数批起始原料的质量检测数据。起始原料质量标准的制定依据也不够充分（仅根据两批样品的实测值，最好采用超限度的样品进行研究确定）。 ➢ 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 1. 以各步骤对收率、中间体或成品质量是否具有重要影响为评判标准，确定了关键步骤、关键工艺参数及控制范围。评判标准的选择比较恰当，但一般而言，终产品的纯化应作为关键工艺。 2. 确定了关键中间体，并提供了内控标准与详细的杂质控制方法。但未提供标准制订的依据与实测数据，也未对分析方法进行验证。还应列出其它中间体的内控标准。 ➢ 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 1. 仅以附件的形式提供了验证方案、验证承诺书与批记录样稿。最好简要介绍拟进行的验证工作。 ➢ 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 1. 汇总分析了 2 条工艺路线的利弊，选定了本品的制备路线，并根据知识产权的状况， 2 对手性诱导试剂进行了筛选。...
