先天性巨结肠 发病机制 1.病因研究进展 先天性巨结肠症(Hirschspru ng?sdisease，HD)是一种以肠道末端神经节细胞完全缺如为特征的消化道畸形，其发病率为1/5000。有关HD 的病因目前尚不完全清楚，但大多数认为本病属多因子遗传性疾病，即由遗传和环境因素共同作用所致。这些因素包括、遗传、缺血、缺氧、病毒、炎症等。近年来，随着分子遗传学的不断发展，对 HD 的病因及发病机制有了更深入的认识，进一步明确了 HD 是具有多基因遗传特性的先天性发育畸形。 2.发病机制研究进展 迄今发现与 HD 发病相关的基因主要有RET 原癌基因(RET)、内皮素3(EDN3)、内皮素B 受体(EDNRB)、胶质细胞源性神经生长因子(GDNF)、内皮素转化酶 1(ECE1)、编码性别相关转录因子(SOX10)。现分别对这些基因最近的研究进展作一综述。 (1)RET原癌基因：RET 在十年前偶然被发现。Martu cciello 等在一名患全结肠神经节细胞缺乏症女童的10 号染色体上发现 denov o 间隙缺乏，其基因型是46，XX，DEL，10q11.21-q21.2。随后 Ly onnetS.等对有HD家族史的15 个家庭进行了基因连锁分析，证实 HD 的致病基因在 10号染色体上，Angrist 等对 5 个散发的HD 家庭进行基因连锁分析，发现 HD 致病基因也出现在 10 号染色体长臂的近端部分。在获得人-仓鼠杂交体细胞后，YinL.等观察到在这种保留有10 号染色体的缺失和非缺失段的杂交体细胞中，有两个可能与 HD 的发病有关的额外间隙的缺失。同时还发现在 3 个有缺失段的 10 号染色体上，基因重叠最小区域的特征是可以将这段后选的 HD 致病基因浓缩至一个不足250bp 的片段，而 RET 原癌基因就定位在该片段上。Ceccherini 等运用 PCR 技术，重建了 RET 基因的外显子-内含子的序列结构，运用单链构向多态技术(SSCP)对排列在 5-3 两端的内含子序列最初的 20 个外显子进行了分析，结果发现 HD 病人，RET 基因出现了错义突变和无义突变，并有一些碱基对的缺失和插入。现已发现 RET 有 64 个突变位点。 RET 的编码产物是酪氨酸激酶受体(TKR)，此受体在不同型的细胞的正常分化和生长方面起着重要作用。TKR 的基本功能是将细胞外信息转化为可传入胞内的化学信号。目前一些学者推测RET 基因的突变，使TKR 以及胞体结合区域的结构发生改变，是导致胚胎时期神经节细胞移行受阻的重要因素。受体水平的研究发现正常肠段内有正常的 RET 表达，神经节细胞缺失肠段不但RET 数目减少...
