1(完整)胰岛素抵抗胰岛素抵抗的发生机制胰岛素抵抗的病因及发病机制有关因素可分为遗传及环境两大类,前者与胰岛素信号转导的各个环节、调控糖脂代谢的多态性,基因的多态性、突变有关.目前普遍认为普通 2 型糖尿病及代谢综合征中的胰岛索抵抗极可能是多种基因细微变化叠加效应的后果。在环境因素中主要为摄食过多,尤其脂肪过多,体力劳动过少所引起的一系列代谢变化及一些细胞因子的表达增加。(一)胰岛素信号蛋白遗传变异1.胰岛素受体基因突变由于 2 型糖尿病有很强的遗传因素,因而在胰岛素受体被克隆后,人们寄厚望于胰岛素受体基因分子扫查能发现轻微的异常,从而阐明 2 型糖尿病发病的遗传机制。经多个实验室的研究,发现了 50 种以上的胰岛素受体基因突变,然而这些基因突变主要见于一些少见的特殊类型的伴严重胰岛素抵抗综合征的患者,突变的类型大多为纯合子,或复合型的杂合子,发生于受体酪氨酸激酶区段突变的杂合子也致病.在大量常见的普通型 2 型糖尿病患者中所进行胰岛素受体基因扫查并未发现基因突变,说明普通的 2 型糖尿病的致病因素并非由于胰岛素受体基因编码区发生突变.2.胰岛素受体底物基因变异于糖尿病患者所作胰岛素受体底物(insulinreceptorsubstrate。IRS)蛋白基因序列的分析未发现单一基因突变为致病因素。于 2 型糖尿病患者发现了几种 IRS—1 基因多态性较一般人群为常见。研究得较多的为甘氨酸 972 精氨酸多态性,一项丹麦研(完整)胰岛素抵抗究观察到此种多态性频率于正常人为 5。8%,而于 2 型糖尿病患者为 10。7%。有意义的是甘氨酸 972 精氨酸多态性位于和下游 PI-3K 相结合的两个潜在的2酪氨酸磷酸化位点之间,当此种 IRS—1 蛋白变异型在体外细胞中表达时,引起PI-3K 与 IRS—1 结合的特异性缺陷,而使 PI-3K 活性降低 36%。日本 2 型糖尿病患者还有其他数种 IRS-1 多态性,包括脯氨酸 190 精氨酸,甲硫氨酸 209 苏氨酸,丝氨酸 809 苯丙氨酸。这些多态性的频率在患者及对照者的比较中以单独一种计,并无差别,但加在一起,再加上甘氨酸 972 精氨酸多态性,则糖尿病者较正常人高 3 倍.于白种人,观察到 2 种 IRS-2 多态性,分别为甘氨酸 1057 门冬氨酸及甘氨酸 879丝氨酸,不过这两种变异都不伴有糖尿病或胰岛素抵抗。3.PI—3K 多态性于 PI—3K 的调节性 a 亚基 p85a,观察到一种常见的多态性,第 326 位的甲硫氨酸为异亮氨酸所取代。此种变异...