摘 要恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，是人类死亡的主要病因之一，因而抗肿瘤药物的研发一直是药物开发中的重要方向之一。人工合成的核苷类化合物与天然核苷化合物在结构上相似，在进入人体后可以抑制病毒或肿瘤细胞复制，实现抗病毒或抗肿瘤的目的，所以，人们对于核苷类抗肿瘤和抗病毒药物的研发越来越重视。非环核苷类化合物是核苷类化合物中独特的一类化合物，具有独特的理化性质，已成为核苷药物研发的重点。目前非环核苷化合物是已上市的抗病毒药物中重要的一类，例如阿昔洛韦是就是临床上比较常用的广谱抗病毒药物，可用于治疗多种疱疹病毒引发的疾病。但是关于非环核苷类化合物的抗肿瘤活性研究却比较少。为了研究非环核苷类化合物的抗肿瘤活性，我们课题组在之前研究的基础上，通过 Aza-Michael 加成反应，烯丙基胺化反应等反应合成了 80 个嘌呤 2 位，6 位，8 位，9 位以及 1’位带有不同取代基以及 11 个具有不同构型的手性非环核苷类化合物，使用MTT 法对这些化合物进行初步的抗肿瘤活性研究，分析总结构效关系。实验结果表明化合物 9b 在体外对结肠癌细胞系的两种细胞 HCT-116 和 SW480 表现出最强的抑制增殖的能力，IC50分别为 0.89 μM 和 1.15 μM，对照药物 5-氟尿嘧啶（5-FU）对两种细胞的 IC50分别为 10.81 μM 和 9.70 μM，并且 S-构型的手性非环核苷类化合物化合物比 R-构型的表现出更强大抗肿瘤活性。我们又对化合物 9b 进行一系列的体内外抗肿瘤评价研究。流式细胞术分析结果表明，化合物 9b 主要是通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤增殖的；Western Blot 实验结果表明化合物 9b 至少是通过促进 Bax，P53，Cleaved-PARP 这3 种凋亡相关蛋白表达以及对 Bcl-xl 蛋白的抑制诱导细胞凋亡的；线粒体膜电位（MMP）分析表明，MMP 的耗散可能参与了化合物 9b 诱导的细胞凋亡；细胞集落实验表明化合物 9b 可以抑制细胞集落的形成；裸鼠移植瘤实验表明化合物 9b 在 SW480细胞移植的裸鼠模型中显示出同对照药物 5-FU 同等效力的疗效并且毒性相较于对照药物 5-FU 小。对裸鼠的肿瘤进行 H＆E 染色分析表明，给予化合物 9b 后，小鼠体内肿瘤发生明显坏死。通过对非环核苷的体内外抗肿瘤活性评价研究，发现化合物 9b 可以作为未来抗癌药物发现的有希望的抗癌先导化合物，为开发出更优异的非环核苷类抗肿瘤药物提供了一定的研究基础，另外，本论文的研究丰富了非环核苷化合...
