第13章抗癫痫和抗惊厥药Antiepilepticandanticonvulsivedrugs§1抗癫痫药是一种发作性、短暂性大脑功能失调综合症。发作具有突然性、暂短性、反复性。1.癫痫(Epilepsy)Epilepsyisaneurologicaldisordercharacterizedbyshort,recurrentelectricalmalfunctionsofthebrainwhichleadstochangesinmuscleactivity,sensationandconsciousness.不同病因引起脑灰质N元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化产生阵发性异常高频放电,病灶异常放电向病灶周围正常脑组织扩布,致脑组织广泛兴奋,出现特有惊厥症状。2.癫痫发作可能的原因向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电,向脑内注射GABAA受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。提示:癫痫发作与脑内谷氨酸(兴奋性氨基酸)和GABA(抑制性氨基酸)失平衡有关Manyfactorsmaycontributetotheonsetofepilepsy.Manyfactorsmaycontributetotheonsetofepilepsy.Braindamagerelatedtobirth•Brainabnormalitiespresentbeforebirth•Braininfections•Braintumors•Abnormalitiesinbloodvesselsofthebrain•Headinjuries•Drugoralcoholabuse•Leadpoisoning•Familyhistoryofseizuredisorders•Stroke•LowbloodsugarA.全身性发作1)癫痫大发作(强直-阵挛性发作)俗称羊癫风。3.癫痫发作类型2)癫痫持续状态:短时间连续发生大发作,处于昏迷状态且间歇期逐渐缩短,体温升高。3)癫痫小发作(失神发作):儿童多见。以意识障碍为主,有极短暂神志丧失,凝神而无神,手中持物落地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆。可见脑电异常。4)肌阵挛性发作:肌肉阵挛抽搐为主,持续数秒钟。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。B.限局性发作1)单纯性限局性发作:一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后,肢轻瘫。2)综合性限局性发作(精神运动性发作):意识模糊,行为异常。清醒后,有的无记忆,有的则有。筛选抗癫痫药常用动物实验方法动物模型戊四唑(pentylenetetrazol,PTZ)诱发惊厥,观察药物对小发作的作用。最大电休克发作(maximalelectricshock,MES),用于观察药物对大发作、限局性发作是否有效。点燃发作(kindledseizures)在动物特定脑区核团用电极(或药物、温度)给予阈下刺激,经1-2次/日反复刺激,引起放电现象,并出现放电加强现象。似大发作。Pharmacokinetics:im局部产生沉淀,吸收不规则。90%血浆蛋白结合率,4-8mg/kg/d(口服)需1-2周达有效水平,显效缓慢。口服大部分在肠道吸收,吸收缓慢而不规则,个体差异大。苯妥英钠(phenytoinsodium)又名:大仑丁(Dilantin)Pharmacologicaleffects:作用特点:选择性好,抗癫痫同时不引起广泛中枢抑制,不出现镇静,催眠作用。Mechanismsofaction:•有阻断Na+通道、膜稳定作用。减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静止态的速率。提高所谓“使用依赖性”(use-dependence),即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。•选择性抑制电压依赖性Ca2+通道(L、N型)•增强GABA抑制性神经递质介导的抑制性反应。Clinicalusages1.治疗癫痫大发作,缓慢静注用于癫痫持续状态,对精神运动性发作有效,但对小发作无效,甚能增加发作次数,禁用!2.外周神经痛:如三叉神经痛,舌咽神经痛等多种神经痛。3.快速型心律失常。注意:不能突然停药,会诱发癫痫持续状态。Untowardeffects:1.局部刺激:属强碱性。口服刺激胃引起恶心,呕吐;iv引起静脉炎;长期应用引起齿龈增生。2.神经系统:偶见眩晕,失眠,头痛,共济失调,眼球震颤。3.血液系统:长期用药影响叶酸吸收、代谢,致巨细胞贫血;也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查血象!4.过敏反应:皮肤瘙痒,皮疹,药热,剥脱性皮炎。5.其他:长期用加速维生素D代谢致骨软化;诱导肝药酶,促自身及其它药物代谢;妊娠早期服药有致畸报道与苯妥英钠比较:1.显效时间:出现快,口服0.1-0.2g,1-2h显效2.选择性:不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡,精神萎靡,影响日常活动。苯巴比妥(phenobarbital),又名:鲁米那(luminal)3.抗痫谱:似苯妥英钠。对大发作疗效好;iv治疗癫痫持续状态,可在iv...