新型整合素 αvβ3 受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性程刚英、倪广慧、张曼、赵娟、朱一婧、姜凤超* 华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030）摘要：目的：构建αvβ3 受体拮抗剂的药效团模型，设计新型αvβ3 受体拮抗剂的先导化合物。方法：选择对αvβ3 受体具有较高拮抗活性（IC 50<1.5 nmol?L-1）的四个类型的30 个化合物为训练集，构建整合素αvβ3 受体拮抗剂药效团模型。结合药效团模型和设计出新型结构的先导化合物， 合成并利用MTT 法检测化合物对人脐静脉内皮细胞(ECV304) 与宫颈癌细胞株 (Hela)的抑制作用。 结果： 最佳药效团含一个芳环中心, 一个疏水中心和两个氢键受体，其相关系数与权重值数系数为：RMS=0.44, Correl=0.90, Weight=1.31, Config=16.26。合成的8 个目标化合物经UV、IR、1H-NMR ，13C-NMR 等光谱确证， 目标化合物对ECV304 和 Hela细胞的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50μ mol/L 条件下，对 ECV304 细胞生长的抑制作用大于 50%，对 Hela 细胞生长的抑制作用大于40%，最高达 78%。关键词：整合素αvβ3 受体拮抗剂；药效团模型；抑瘤活性；先导化合物肿瘤血管生成抑制剂[1]是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，整合素[2]是一种跨膜糖蛋白，分布于多种肿瘤细胞表面，是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附作用的主要因子。其中αvβ3在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用[3]，近来被认为一种血管新生的标志。αvβ3 受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点，阻止受体与内源性配体结合，从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡，有效地阻止肿瘤血管生成，达到有望控制肿瘤的生长和转移的目的[4]。αvβ3受体拮抗剂包括含RGD三肽序列（图 2）的小分子肽和拟肽化合物及模仿RGD三肽结构设计的非肽分子。由于αIIbβ3、 αvβ5和α5β1亦能识别 RGD 三肽序列，故设计αvβ3拮抗剂时不仅要考虑其对αvβ3受体的拮抗活性，还需注意选择性。本文选择已报道的αvβ3 受体拮抗剂中拮抗活性较高的化合物为样本，构建αvβ3 受体拮抗剂药效团模型。 设计相应的化合物， 并利用所得的药效团模型进行虚拟筛选和类药性分析，对设计的化合物进行体外抗肿瘤活性实验，结果表明，设计的化合物对ECV304 和 Hela 细胞均具有一定的作用。一、药效团模型构建选择 30个文献报道的活性较好，不同结构类型的αvβ3受体拮抗剂（ IC...
