1药物杂质质控方法与质量标准研究药物杂质质控方法与质量标准的研究2011年2月2一、药物标准研究的几个重要指导原则二、化学药物中杂质控制及测定方法三、药物杂质研究的基本思路主要内容3一、药物标准研究的几个重要指导原则药品杂质分析指导原则原料药与药物制剂稳定性试验指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则CHP2010年版二部附录XIXCCHP2010年版二部附录XIXFCHP2010年版二部附录XIXAICH：新原料药的杂质研究指导原则（简称Q3A(R)）、新制剂的杂质研究指导原则（简称Q3B(R)）FDA：仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则4SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则药物标准研究的几个重要指导原则特点和指导思想：为杂质研究提供基本的思路和和方法，而不是对杂质研究作出硬性的机械要求。具有指导作用，具备先进性和前瞻性，方法学要求尽量与国际发达国家和组织的指导原则一致。不完全照搬国外的指导原则，在充分考虑药品的安全与质量可控前提下，以我国药品研发的实际情况为本指导原则制订的基础。5SFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则药物标准研究的几个重要指导原则内容设置及考虑：总体考虑：以“创新药”和“仿制药”为切入点，阐明杂质研究基本的思路和和方法，其它类型注册现象，依据创新程度和能否获取对照药物，参考上述研发思路。内容设置：明确杂质的含义和分类；提供杂质研究方法的规范思路；如何有效控制杂质－方法选择和限度确定、优化制备工艺、确定有效期等。6杂质的合理控制A.质控限度的考虑ICHQ3A(R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。某些情况下，“质控限度”可调高或降低。比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。药物标准研究的几个重要指导原则7药物标准研究的几个重要指导原则8杂质的合理控制B.杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了ICHQ3A(R)中推荐的“质控限度”，可参考决策树来制订杂质的合理限度。杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。杂质限度研究可以用含有拟控制杂质的原料药，也可直接用分离出来的杂质进行。杂质限度研究可以采用下面三种方法:药物标准研究的几个重要指导原则9杂质的合理控制第一，对比分析法仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产品（RLD）。如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。药物标准研究的几个重要指导原则10杂质的合理控制第二，科学文献和主要代谢物法如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理控制。第三，遗传毒性研究法考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。药物标准研究的几个重要指导原则11杂质的合理控制杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：--当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平--当杂质本身就是原料药的主要代谢物--当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证--当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平药物标准研究的几个重要指导原则12FDA:对非专利药杂质研究考虑要素从科学的角...
