第二十五章 抗高血压药 一、中枢降压药物的分类 传统上，中枢降压药可以分为两类：第一代中枢降压药和第二代中枢降压药。第一代中枢降压药在 20 世纪 60 年代开始应用于临床作为降压用药。其典型代表为可乐定，另外还有甲基多巴、胍法辛和胍那苄。第一代中枢降压药虽然有较好的降压效果，过去曾广泛用于高血压治疗，但由于口干、嗜睡、阳萎、停药后血压反跳等严重不良反应已受临床医师冷落，1999 年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中并未将中枢降压药列为一线降压药物。 20 世纪 9O 年代中期随着中枢咪唑啉受体的发现，中枢降压药物的作用机制得到了进一步的阐明。随着第二代中枢降压药物的问世，近年来人们对中枢降压药物产生了新的兴趣。利美尼定(rilmenidine)和莫索尼定(moxonidine)是第二代中枢降压药物中的代表药物。第二代中枢降压药对 I1-咪唑啉受体的亲和力远大于 α2-肾上腺素受体，因此其降压机制主要是激动延髓头端腹外侧部（rostral ventrolateral medulla, RVLM）的 I1-咪唑啉受体，使外周交感神经张力降低，引起降压。由于对 α2-肾上腺素受体亲和力较弱，因此其口干、嗜睡等不良反应较第一代中枢降压药明显减轻。但由于仍存在一些较严重的不良反应，故不作为一线降压药使用。 二、中枢降压药物的降压机制 过去几十年来，人们一直认为中枢降压药物的降压作用是通过激动中枢 α2 肾上腺素受体（α2-ARs） 实现的。但是近年来的研究发现中枢降压药的主要代表药物－可乐定类药物的降压作用是通过与咪唑啉受体（imidazoline receptor, IR）结合而产生的。目前，对于中枢降压药物的作用机制至今仍然存在不同的看法。Guyenet 认为是激动中枢 α2 受体，并提出四药 理 学 pharmacology 个方面的一致性资料支持 α 2 理论。第一，对非肾上腺素能 I1-咪唑啉结合位置(I1NAIBs)无亲合力的 α 2-AR 拮抗剂可阻止可乐定样药物的降压作用，第二，α 2-ARs 突变表达的遗传基因鼠对 α 2-AR 激动剂无降压反应，第三，可乐定的抗交感作用与节前交感神经和延髓主要兴奋输入存在的 α 2-ARs 抑制一致。第四，已发现的第一个对 α 2-ARs 无亲合力的 I1-咪唑啉配体跟本就无生物活性。支持降压作用通过选择性作用于 I1-咪唑啉受体的论点有：（1）对 I1-咪唑啉受体选择性高的药物，如 S23515 对 I1 受体的亲和力比对 α 2 受体大 4000 倍，麻醉兔中枢给药后可剂量依赖性...
