EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》VIP专享

发布日期 20070405 栏目 化药药物评价 标题 EMEA《优效性与非劣效性之间转换的考虑要点》 正文 审评四部审评八室 黄钦 审校 伦敦，2000年7月27日 CPMP/EWP/482/99 I.前言 许多近期的申报导致CPMP就优效性、非劣效性和等效性试验的解释进行讨论。ICH E9（临床试验的统计学原则）中包含了这些问题。ICH E10（对照组的选择）的第 2步草案以及 CPMP有关生物利用度和生物等效性研究指南的注释中也有进一步的相关材料。但指南未说明实践中生物利用度的某些具体困难。从更广的角度来说，这些困难与分析时从一个设计目的向另一个目标转换相关。 所讨论的试验的类型是那些设计用于比较新产品与活性对照药的试验。目的可以是证明： l 新产品的优效性 l 新产品的非劣效性或 l 两种产品等效 当获得试验结果时，它们可以提出另外的解释。因此优效性试验的结果可能仅足以支持非劣效性，而非劣效性试验的结果可能显示出支持优效性。另外，等效性试验的结果可以显示出支持更小范围内的等效性。 这一专题满意的方法需要理解可信区间以及得到试验结果和从这些结果中得出结论的方式。这一理解还有助于我们认识到为什么试验结束后对把握度的计算意义不大。 为简便起见，本文从单个主要变量疗效研究的角度来说明优效性、非劣效性和等效性问题。在 VI节还对其他情况进行了评论。整个本文件中假定临床目的的转换不会导致主要变量的选择或定义发生任何变化。 II.试验目的 II.1优效性试验 设计优效性试验是为了检出治疗间的差异。分析的第一步通常是检验统计学意义，以评价试验结果是否与两种治疗的临床效果无差异的假设相符。在质量好的试验中，统计学意义的程度（p值）提示观察到的差异（或较大的值）是偶然产生的，假定事实上并无差异。概率越小，则假定治疗间真正无差异的可能性越小。 一旦认为“无差异”的假设不可靠，那么一定要估计差异的大小，以评价作用是否有临床意义。这包括两个方面。首先，有治疗间差异大小的最佳估计值（点估计）。对于正态分布的数据，这通常是被看作每个组平均值间观察到的差异。其次，根据临床试验的结果，真正差异有一个合理的值的范围（可信区间）。很明显这一范围不能包含0，因为差异为 0的概率已经因不合理而被拒绝。建立可信区间的方法一般要确保做到这一点，前提是它对应于显著性检验的选择。因此以下两种说法通常意义相同： l 均数间差异的双侧95%可信区间不包括0。 l 两个均数在双侧5%水平有...