抗心绞痛药AntianginalDrugs药剂科胡丹2018年4月心绞痛的定义•心绞痛（anginapectoris）是因冠状动脉供血不足引起心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征。•典型临床表现：阵发性的胸骨后压榨性疼痛并向左上肢放散。心绞痛的分类•目前心绞痛的分类主要有两种方法：-Braunwald分类法-WHO分类法•两种分类法更有所长，无分孰优孰劣，对临床都有较大帮助。心绞痛的分类•Braunwald分类法心绞痛心绞痛稳定性心绞痛稳定性心绞痛体力活动体力活动不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛血液凝块阻塞冠状动脉血液凝块阻塞冠状动脉变异性心绞痛变异性心绞痛冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛心绞痛的分类•WHO分类法心绞痛心绞痛劳累性心绞痛劳累性心绞痛自发性心绞痛自发性心绞痛混合性心绞痛混合性心绞痛病理机制•心肌需氧和供氧的平衡失调，致心肌暂时性缺血缺氧，代谢产物（乳酸、丙酮酸、组胺等）聚积心肌组织，刺激心肌自主神经传入纤维末梢引起疼痛。病理机制•心肌的氧供取决于动、静脉的氧分压差及冠状动脉的血流量，正常情况下，心肌细胞摄取血液氧含量的65-75%，已接近最大值，故增加氧供主要依靠增加冠状动脉的血流量。动脉粥样硬化冠状动脉狭窄或闭塞冠状动脉血流减少病理机制•心肌缺血、缺氧状态是由冠状动脉供血不足或心肌耗氧量增加引起的•心肌缺血最常见的病因是冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）•心绞痛是冠心病的常见症状病理机制病理机制•心肌耗氧量主要由心室壁张力、心室收缩力和心率所决定，故常用“心率×收缩压”（即二重乘积）作为估计心肌氧耗的指标。病理机制心绞痛>心绞痛的药物治疗•从心绞痛的病理生理基础可知，降低心肌耗氧量、扩张冠状动脉、改善冠脉供血是缓解心绞痛的主要治疗对策。药物硝酸酯类（亚）β-受体阻断剂钙通道阻滞剂其他硝酸酯及亚硝酸酯类CH2ONO2CHONO2CH2ONO2(CH3)2CHCH2CH2ONOOOHHHONO2HONO2CH2ONO2CHONO2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油亚硝酸异戊酯硝酸异山梨醇酯丁四硝酯O2NOONO2ONONO2OOHHHONO2HOHCH2ONO2CONO2HCONO2HCHONCHONCH2ONO2NNHNOO-OO+戊四硝酯单硝酸异山梨醇酯硝甘露醇尼可地尔O2O2O2•这类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效关键结构。•硝酸酯与亚硝酸酯在过去的100多年中在治疗急性心绞痛方面占据了主导地位，尽管近年来钙拮抗剂和β受体阻滞剂也广泛用于治疗心绞痛，但在治疗急性心绞痛时硝酸酯和亚硝酸酯仍是首选药物。•这类药物的化学结构是乙醇或多元醇与硝酸或亚硝酸形成的酯，这类化学结构决定了其物理与化学的不稳定性，小分子的非极性酯较易挥发，挥发在药物制剂中是一个非常值得关注的问题，它能造成有效成分的丢失。•在贮藏过程中还必须避免潮湿，以最大程度降低酯键的水解能导致治疗效果的下降。•这些药物是硝酸酯，尤其在高纯浓度下，具有爆炸性。在各种溶媒和赋形剂中稀释可以避免这种危险。•由于这些药物分子中酯具有非极性特性，通过生物膜吸收非常快，所以对心绞痛病人进行急救非常有效。硝酸酯及亚硝酸酯类硝酸甘油•从黏膜、肺、皮肤都可吸收，若口服，胃肠道易吸收，肝脏首过消除明显，生物利用度仅8%，故不宜口服给药。•舌下给药，1-2min就可生效，3-10min作用达高峰，持续20-30min，吸收后迅速离开血液并在各组织中分解。体内过程硝酸甘油•降低心肌耗氧量•扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注•降低左室充盈压，增加心内膜供血，改善左室顺应性•保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤药理作用硝酸甘油作用机制鸟苷酸环化酶NOS-亚硝基硫化物疏基自由基硝酸酯GTPcGMP激活cGMP依赖蛋白基酶肌凝蛋白血管舒张心绞痛缓解去磷酸轻链肌凝蛋白细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流减少（细胞内Ca2+减少）•硝酸酯类药物首先和细胞中的疏基自由基形成不稳定的S-亚硝酸基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定酯溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸化酶，升高细胞中环磷酸鸟苷（cGMP）的水平，cGMP可激活cGMP依赖的蛋白激酶，这些酶的活化能改变多种功能蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，使得其在平滑肌收缩过程中不产生收缩作用，导致血管平滑肌的舒张，血管扩张，心绞痛得到缓解。硝酸...
